Темозоломид (140 мг)

Форма выпуска и состав

Темозоломид выпускается в виде капсул: желатиновые твердые, непрозрачные, корпус белого цвета, у крышечки цвет зависит от дозировки капсулы: №3 (5 мг) – зеленая, №2 (20 мг) – желтая, №1 (100 мг) – розовая, №0 (140 мг) – синяя, №0 (180 мг) – оранжевая, №0 (250 мг) – белая; внутри капсул – порошок от светло-розового до белого цвета (по 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг и 250 мг – по 5 или 20 шт. в пластиковых флаконах, в картонной пачке 1 флакон; по 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг и 250 мг – по 5 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1 или 4 упаковки).

В 1 капсуле содержатся:

• действующее вещество: темозоломид – 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг;
• вспомогательные компоненты: лактоза, винная кислота, кремния диоксид коллоидный, стеариновая кислота, карбоксиметилкрахмал натрия;
• состав корпуса и крышечки капсул: титана диоксид (Е171), желатин.

Кроме этого, в состав крышечки капсул входят:

• капсулы по 5 мг: красители – бриллиантовый голубой (Е133) и хинолиновый желтый (Е104);
• капсулы по 20 мг: красители – солнечный закат желтый (Е110) и хинолиновый желтый (Е104);
• капсулы по 100 мг: краситель железа оксид красный (Е172);
• капсулы по 140 мг: красители – железа оксид черный (Е172), бриллиантовый голубой (Е133) и железа оксид желтый (Е172);
• капсулы по 180 мг: красители – красный очаровательный (Е129) и солнечный закат желтый (Е110).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Темозоломид – алкилирующее соединение, которое обладает противоопухолевой активностью. На фоне физиологических значений кислотности при попадании в системный кровоток происходит быстрое химическое превращение темозоломида в монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (МТИК). Цитотоксическое действие МТИК обусловлено, прежде всего, алкилированием гуанина в положении O6 и дополнительно в положении N7, которое способствует запуску механизма аберрантного восстановления метилового остатка. Образовавшееся активное соединение (МТИК), встраиваясь в молекулу, нарушает структуру и синтез ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), клеточный цикл.

Фармакокинетика

После приема внутрь темозоломид всасывается быстро, его максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа. Одновременный прием пищи снижает С_mах на 33% и суммарную концентрацию (AUC) темозоломида в плазме крови на 9%.

Темозоломид быстро попадает в спинномозговую жидкость, преодолевая гематоэнцефалический барьер. Объем распределения в плазме не зависит от дозы.

Связывание с белками плазмы крови – 12–16%.

Независимо от принятой дозы период полувыведения составляет 1,8 часа. На клиренс темозоломида не влияет доза, возраст, состояние функции почек или табакокурение. При нарушении функции печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетический профиль темозоломида не меняется.

Выведение темозоломида происходит преимущественно через почки. Часть принятой дозы темозоломида выводится в неизмененном виде (5–10%), вторая часть в виде темозоломидовой кислоты, 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида, неидентифицированных полярных метаболитов.

Показатель AUC у детей выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) для лечения детей и взрослых на один цикл составляет 1000 мг на 1 м2 поверхности тела пациента.

Побочные действия

В ходе клинических исследований зарегистрирована следующая частота развития побочных эффектов, возникающих у пациентов при проведении комбинированного лечения с лучевой терапией впервые выявленной мультиформной глиобластомы:

В ходе клинических исследований зарегистрирована следующая частота развития побочных эффектов, возникающих у пациентов при проведении адъювантной фазы лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы:

При комбинированной с лучевой терапией и адъювантной фазе лечения отмечены следующие изменения со стороны лабораторных показателей: миелосупрессия (тромбоцитопения, нейтропения), нейтропения, 3 и 4 степень изменений со стороны нейтрофилов и тромбоцитов, тромбоцитопения.

В ходе клинических исследований зарегистрирована следующая частота развития побочных эффектов, возникающих у пациентов при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы у пациентов старше 3-х лет и злокачественной меланомы у взрослых:

Инструкция по применению: дозировка

Капсулы пьют однократно за 60 минут до еды. Капсулу употребляют вовнутрь, запивая водой. Препарат принимают циклично, продолжительность каждого цикла — 28 дней.

Первоначальная дозировка составляет:

• у больных, не принимавших лечение химиотерапией – 200 мг/м2 5 дней, после чего делается пауза, которая длится 23 дня;
• у больных, подвергавшихся химиолечению – 150 мг/м2 5 дней, затем делается перерыв на 23 дня.

Больным, которые подвергаются повторной химиотерапии, дозировку можно повысить, чтобы она составляла 200 мг/м2, если к первому дню повторного цикла:

• нейтрофилы будут — 1,5×109/л;
• тромбоциты – не меньше 100×109/л.

Особые указания

Требуется проведение одновременной профилактической противорвотной терапии. Прием противорвотных средств рекомендуется производить до начала применения препарата и в течение всего периода терапии Темозоломидом.

Если рвота развилась в течение первых двух часов после приема капсулы, повторный прием препарата производить в этот день не следует.

Из-за повышенного риска развития пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, при комбинации Темозоломида с лучевой терапией рекомендуется назначение сопутствующей профилактической терапии против возбудителя Pneumocystis carinii.

Кроме этого, существует большая вероятность развития на фоне приема темозоломида пневмоцистной пневмонии, особенно при сочетании с глюкокортикостероидами.

Возможно развитие печеночной недостаточности (включая тяжелые формы), поэтому анализ функции печени рекомендуется проводить до начала и во время лечения темозоломидом.

В период лечения Темозоломидом и не менее 6 месяцев после отмены препарата мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции.

До начала лечения мужчины должны быть проинформированы о риске развития необратимого бесплодия после применения препарата и о возможности криоконсервации спермы.

При случайном попадании содержимого капсулы на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их водой.

Побочные действия

Темозоломид подавляет иммунитет. Такое качество проявляется склонностью к инфекционным вирусным, бактериальным, грибковым заражениям. Часто встречающиеся инфекции при лечении – герпетические, кандидозные, состояния, подобные гриппу.

Лабораторные анализы крови выявляют при лечении Темозоломидом:

• снижение численности тромбоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов;
• реже отмечается нехватка всех типов кровяных клеток, лейкопения, анемия.

Побочные действия проявляются изменениями в системе:

• нервной – сонливостью, астенией, головными болями, депрессией, спутанным сознанием, тремором, плохой координацией, головокружением;
• сердечнососудистой – отеком конечностей, тахикардией, тромбозом вен;
• иммунной – крапивницей, анафилактическим шоком, ангионевротическим отеком;
• кожного покрова – высыпаниями, алопецией, зудом, эритродермией, пигментацией, отеком лица;
• респираторных органов – одышкой, инфекциями;
• пищеварительного тракта – тошнотой, анорексией, расстройством стула, нарушением вкуса, болью в животе.

Среди побочных действий озноб, температура, слабость, астения. Отмечается нечеткость, двоение, уменьшение поля зрения. У больного может ухудшиться способность слышать, возникает шум, звон, боль в ухе. Изменения в двигательном аппарате — возможны мышечная, суставная боль, прогрессирующая дистрофия мышц.

Особые указания

Темозоломид запрещен при беременности.

Препарат обладает тератогенным эффектом, относится к категории D по классификации действия на плод FDA. Средство не используют при лактации из-за отсутствия данных о его способности проникать в молоко.

Из-за повреждающего действия препарата на ДНК во время лечения необходимо пользоваться средствами контрацепции. Из-за риска необратимого бесплодия мужчинам рекомендуется криоконсервировать сперму перед лечением.

Темозоломид запрещен для детского возраста;

• менее 3 лет для мультиформной глиобластомы;
• младше 18 лет для меланомы.

С осторожностью используется Темозоломид для пожилых, в случае почечной, печеночной недостаточности, непереносимости лактозы, галактозы. При сильной тошноте до или после лечения Темозоломидом принимают антиэметики – препараты, специально предназначенные для устранения тошноты при лечении противоопухолевыми средствами

При сильной тошноте до или после лечения Темозоломидом принимают антиэметики – препараты, специально предназначенные для устранения тошноты при лечении противоопухолевыми средствами.

Препарат вызывает сонливость, способность управления движущимися механизмами, автотранспортом ухудшается.

Механизм действия

Темозоломид разрушается, вместо него образуется монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (МТИК).

МТИК является активным метаболитом, разлагающимся на аминоимидазолкарбоксамид + ион диазония. Ион диазония является действующим компонентом, который переносит метильные группы на ДНК, вступает в реакцию с азотистым основанием ДНК.

Основная реакция происходит в позиции гуанина O6, вспомогательные – в позиции гуанина N7, позиции аденина O3. Наиболее значимое повреждение происходит при метилировании гуанина ДНК в позиции O6.

В ходе этой реакции в цепочку ДНК встраивается тимидин вместо цитозина, что воспринимается системой клеточного контроля, как сигнал к остановке цикла.

Прерывание происходит в точке G2/M, соответствующей стадии, предшествующей митозу – делению клетки. Деления клетки не происходит, остановка в контрольной точке G2/M запускает процесс апоптоза (программируемое уничтожение) раковой клетки. Темозоломид подвергается всасыванию в желудке. Выводится лекарство почками.