Особые указания
Во время терапии нужно проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови больных. В случаях развития выраженной нейтропении (менее 500/мкл в течение 7 дней) на последующих циклах рекомендуется понизить дозу препарата или применять адекватные симптоматические меры. После восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл можно продолжить терапию.
Для выявления реакций повышенной чувствительности необходимо тщательное наблюдение за состоянием больных, особенно при проведении первой и второй инфузий.
Женщинам и мужчинам в детородном возрасте во время применения Таксотера следует применять надежные методы контрацепции.
При развитии тяжелой сенсорной нейропатии требуется снижение дозы препарата.
У больных, получающих Таксотер в виде монотерапии в дозе 100 мг/м2 и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз, больше чем в 1,5 раза превышающую высшую граничную норму, в сочетании с повышением сывороточного уровня щелочной фосфатазы больше чем в 2,5 раза, существует крайне высокий риск возникновения тяжелых побочных эффектов, включая сепсис, фебрильную нейтропению, желудочно-кишечные кровотечения, инфекции, тромбоцитопению, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также астении и стоматита.
Во время приготовления раствора и введения Таксотера рекомендуется использовать перчатки. При попадании на кожу и слизистые оболочки препарат необходимо немедленно тщательно смыть водой.
Управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности во время терапии не рекомендуется, поскольку Таксотер может вызывать нарушения со стороны некоторых систем организма, что может привести к понижению скорости психомоторных реакции и внимания.
Способ применения и дозировка
Таксотер можно применять только в специализированных стационарных условиях под наблюдением врача с опытом проведения противоопухолевой химиотерапии.
Чтобы предупредить реакции повышенной чувствительности, а также для уменьшения задержки жидкости, всем больным, за исключением пациентов с раком предстательной железы, при отсутствии противопоказаний до введения Таксотера следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном, внутрь 2 раза в день по 8 мг. Препарат принимают 3 дня, начиная за один день до введения Таксотера. Больным с раком предстательной железы, получающим сопутствующее лечение преднизолоном или преднизоном, премедикацию проводят дексаметазоном по 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения Таксотера.
С целью понижения риска возникновений гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). Таксотер следует вводить внутривенно капельно один раз в 3 недели в течение 1 часа.
Терапию можно проводить при количестве в периферической крови нейтрофилов ≥1500/мкл. При развитии фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов менее 500/мкл длительностью более 1 недели, усиливающихся при повторных введениях (кумулятивных) или выраженных кожных реакциях либо выраженной периферической нейропатии во время терапии, доза Таксотера при следующих введениях должна быть уменьшена со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. При сохранении подобных реакций терапию прекращают.
Форма выпуска и состав
Таксотер выпускают в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий: прозрачного, от коричневато-желтого до желтого цвета (20 мг/0,5 мл: во флаконах по 0,61 или 2,36 мл с растворителем (13% этанол в воде для инъекций), по 1 флакону в контурных ячейковых упаковках, по 1 упаковке в картонной пачке; 20 мг/мл: во флаконах по 1, 4, 8 мл, по 1 флакону в контурных ячейковых упаковках).
В состав 1 флакона 20 мг/0,5 мл препарата входит:
- Активное вещество: доцетаксел – 20 или 80 мг (в виде доцетаксела тригидрата);
- Вспомогательные компоненты: полисорбат 80.
Прилагаемый растворитель: этанол, вода для инъекций.
В состав 1 флакона 20 мг/1 мл препарата входит:
- Активное вещество: доцетаксел – 20, 80 или 160 мг (в виде доцетаксела тригидрата);
- Вспомогательные компоненты: полисорбат 80, безводный этанол.
Особые указания
Применение Таксотера показано в условиях специализированного стационара под наблюдением врача с опытом противоопухолевой химиотерапии.
Лечение следует сопровождать тщательным контролем клинического анализа крови. В случае развития и сохранения в течение 7 дней выраженной нейтропении (меньше 500/мкл) дозу препарата в следующих курсах следует снизить или применять соответствующие симптоматические меры. Начинать следующий цикл терапии можно только после повышения числа нейтрофилов до 1500/мкл.
Развитие реакций повышенной чувствительности возможно с первых минут инфузии, поэтому при введении препарата следует тщательно наблюдать за пациентом. При покраснении лица больного или появлении локализованных кожных реакций прерывать инфузию не следует. Если препарат вызывает снижение АД, генерализованную сыпь или эритему, бронхоспазм, требуется немедленное прекращение введения препарата и принятие мер для купирования данных осложнений. Дальнейшая терапия Таксотером у данной категории пациентов не разрешается.
Из-за риска задержки жидкости рекомендуется тщательно контролировать состояние больных с асцитом, выпотом в плевральную полость или полость перикарда. Для снятия отеков следует ограничить солевой и питьевой режимы, назначить диуретики.
При сочетании с капецитабином более часто развиваются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, ладонно-стопный синдром, дегидратация, слезотечение, артралгия, тяжелая форма гипербилирубинемии, тромбоцитопении и анемии, у пожилых пациентов – развитие токсичности 3–4 степени. Данная комбинация более редко вызывает тяжелую нейтропению, алопецию, астению, миалгию, нарушения со стороны ногтей, отеки нижних конечностей.
По сравнению с монотерапией, при комбинации с трастузумабом повышается частота нежелательных явлений, развития токсичности 4 степени, случаев сердечной недостаточности, особенно при дополнении к терапии доксорубицина или эпирубицина.
Пациентам детородного возраста независимо от пола необходимо использовать надежные методы контрацепции как в период всего курса лечения, так и в течение не менее трех месяцев после окончания терапии.
Поскольку концентрат является токсическим веществом, необходимо соблюдать меры безопасности при приготовлении раствора и его применении. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.
Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами
Специальные исследования воздействия Таксотера на способность управлять автотранспортом и сложными механизмами не проводились. Однако возникновение побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, органа зрения, ЦНС, а также наличие в составе лекарственного средства этанола, могут привести к рассеиванию внимания и уменьшению скорости психомоторных реакций. Поэтому во время курса терапии рекомендуется отказаться от вождения автомобиля и выполнения других потенциально опасных работ.
Побочные эффекты
Использование медпрепарата может вызвать следующие побочные действия:
- Центральная нервная система: нечасто — нарушение вкусовых ощущений; часто — тяжелые нейромоторные и нейросенсорные реакции (3-4 степени тяжести); очень часто — нарушение вкусовых ощущений, умеренно выраженные или легкие нейросенсорные реакции (в том числе дизестезия, парестезия, чувство жжения, боли, нейромоторные реакции, проявляющиеся мышечной слабостью). При появлении этих неврологических признаков необходимо провести коррекцию режима дозирования или прекратить лечение, если проявления невропатии упорно сохраняются.
- Пищеварительная система: нечасто — тяжелые запоры, желудочно-кишечные кровотечения, эзофагит; очень часто – приступы тошноты, диарея, рвота, стоматит, анорексия; часто — тяжелая тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения, боли в эпигастрии (в том числе сильные), повышение содержания билирубина в крови (больше, чем в 2,5 раза), увеличение сывороточной активности ЩФ, АЛТ, ACT.
- Сердечно-сосудистая система: нечасто — сердечная недостаточность; часто – кровотечение, понижение или повышение АД, нарушения сердечного ритма.
- Система кроветворения: нечасто — тяжелая тромбоцитопения; часто — тяжелые инфекции в результате снижения числа нейтрофилов в периферической крови, тромбоцитопения, тяжелые инфекции, включая пневмонию и сепсис (в том числе со смертельным исходом), кровотечения из-за тромбоцитопении, анемия; очень часто — некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) и обратимая нейтропения, инфекции, фебрильная нейтропения.
- Костно-мышечная система: часто – артралгия; очень часто – миалгия.
- Дыхательная система: часто — тяжелая одышка; очень часто — одышка.
- Подкожные ткани и кожа: нечасто — тяжелая алопеция; часто — тяжелые кожные реакции (высыпания с последующей десквамацией, тяжелый синдром поражения стоп и ладоней требующий прерывания или прекращения терапии доцетакселом); очень часто – зуд и локализованная кожная сыпь на конечностях, а также на грудной клетке и лице, гипо- и гиперпигментация ногтей, алопеция, онихолизис (отслаивание ногтя со стороны свободного края), боль в ногтях.
- Аллергические проявления: часто — выраженные аллергические реакции, характеризующиеся бронхоспазмом и/или снижением АД, эритемой/генерализованной сыпью (эти проявления исчезали после прекращения инфузии и проведения соответствующего лечения); очень часто — гиперемия кожи, ощущение стеснения в груди, отдышка, боль в спине, высыпания в сочетании с зудом и без него, озноб или лекарственная лихорадка (обычно бывают умеренно или легко выраженными и появляются на протяжении нескольких минут после начала инфузии).
- Местные реакции: часто – слабо выраженные реакции в месте инъекции (проявляются в виде воспаления, гиперпигментации, сухости или покраснения кожи, отека вены, кровоизлияний из пунктированной вены, флебитов).
- Общие реакции: очень часто — задержка жидкости (возможно увеличение веса тела, развитие периферических отеков, появление асцита, выпота в перикардиальную и плевральную полость), локализованный и генерализованный болевой синдром (в том числе боли в грудной клетке некардиального происхождения), астения (в том числе тяжелая степень).
Инструкция по применению Таксотер (способ и дозировка)
Препарат вводится внутривенно капельно на протяжении 1 часа (с частотой 1 раз в 3 недели). Терапию препаратом нужно проводить только под врачебным надзором. При этом специалист должен иметь опыт выполнения противоопухолевой химиотерапии в специализированных стационарных условиях.
С целью предотвращения реакций гиперчувствительности, а также для уменьшения задержки жидкости в организме всем пациентам (не считая больных раком предстательной железы) за день до начала введения Таксотера проводится премедикация глюкокортикостероидами. К примеру, дексаметазоном в дозе 16 мг в день (2 раза в день по 8 мг перорально) на протяжении 3 дней.
Рак молочной железы
При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного рака молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов Обычная доза Таксотер — 75 мг/м2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели (схема TAC). Всего 6 циклов.
При местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы в качестве терапии 1 линии Таксотер 75 мг/м2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м2; в качестве терапии 2 линии обычная доза Таксотера для монотерапии — 100 мг/м2.
Немелкоклеточный рак легкого
Для больных, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема терапии: Таксотер 75 мг/м2, сразу после него введение цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 30-60 минут.
Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия Таксотером в дозе 75 мг/м2.
Рак предстательной железы
Обычная доза Таксотер — 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.
Рак головы и шеи
Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией. Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза Таксотер — 75 мг/м2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 часа. После этого проводится непрерывная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить лучевую терапию.
Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией. Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) обычная доза Таксотер — 75 мг/м2 в виде одночасовой в/в инфузии с последующей 0,5-3-часовой инфузией цисплатина в дозе 100 мг/м2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м2/сут с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла.
Рак желудка
Обычная доза Таксотер — 75 мг/м2 в виде одночасовой инфузии с последующей инфузией цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1-3 часов (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую инфузию фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели.
Для сокращения вероятности появления гематологических осложнений требуется профилактическое введение Г-КСФ.
Общие принципы коррекции дозы. Таксотер необходимо использовать при количестве нейтрофилов в периферической крови более или равном 1500/мкл. При возникновении фебрильной нейтропении, количестве нейтрофилов менее 500/мкл продолжительностью более одной недели, кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) или выраженных кожных реакциях, тяжелой периферической невропатии из-за лечения доцетакселом, его дозу при дальнейшем введении следует уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м² или с 100 мг/м² до 75 мг/м². Если при дозе доцетаксела 60 мг/м² вышеуказанные реакции сохраняются, применение препарата нужно прекратить.
В каждом конкретном случае дозу корректирует врач.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Активный компонент Таксотера – доцетаксел – является противоопухолевым веществом растительного происхождения, относящимся к группе таксоидов. Он кумулирует тубулин в микротрубочках и предотвращает их распад, что приводит к нарушениям в процессе деления клеток опухоли. Доцетаксел длительное время сохраняется в клетках, где его уровень остается достаточно высоким. Также соединение характеризуется активностью по отношению к некоторым клеткам, синтезирующим в избыточном количестве Р-гликопротеин, который содержит ген множественной резистентности к химиотерапевтическим лекарственным средствам. In vivo доцетаксел обладает широким спектром активности в отношении перевиваемых опухолевых клеток человека и сдерживает рост опухолей у мышей.
Доказано, что Таксотер является эффективным при раке головы и шеи, раке желудка, онкологических заболеваниях молочной железы, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке яичников, немелкоклеточном раке легкого.
Фармакокинетика
Зависимость фармакокинетики доцетаксела от принятой дозы препарата отсутствует. Для Таксотера характерна трехфазная фармакокинетическая модель, где периоды полувыведения для α, β и γ-фаз составляют 4 минуты, 36 минут и 11,1 часа соответственно.
При инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м2, проводимой на протяжении 1 часа, среднее значение максимальной концентрации вещества в плазме крови составляло 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация–время», равной 4,6 мкг·ч/мл. Средние показатели объема распределения и общего клиренса в равновесном состоянии равны 113 л и 21 л/ч/м2. У разных больных разброс значений общего клиренса доцетаксела составлял до 50%.
Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. Трет-бутиловая эфирная группа данного соединения подвергается окислению с участием изоферментов цитохрома Р450, после чего доцетаксел на протяжении 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75% введенной дозы). Примерно 80% активного вещества Таксотера выводится с калом на протяжении 2 дней в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и 3 неактивных метаболитов, имеющих меньшее значение) и лишь незначительная часть доцетаксела – в неизмененном виде.
Фармакокинетика препарата не определяется полом и возрастом пациента.
При слабо и умеренно выраженных дисфункциях печени общий клиренс активного компонента Таксотера уменьшается примерно на 27%.
При слабой или умеренной задержке жидкости существенных изменений в клиренсе доцетаксела не наблюдается, а сведения о его клиренсе при выраженной задержке жидкости отсутствуют.
При сочетании Таксотера с другими препаратами доцетаксел не воздействует на клиренс доксорубицина и содержание доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. При одновременном применении препарата с доксорубицином и циклофосфамидом их фармакокинетические показатели оставались стабильными. Капецитабин не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела, причем последний также не изменяет фармакокинетику капецитабина и его наиболее значимого метаболита 5′-DFUR. Клиренс доцетаксела как при монотерапии, так и при использовании в качестве элемента комбинированной терапии вместе с цисплатином остается таким же. Преднизон не оказывает воздействия на фармакокинетику доцетаксела при проведении инфузии после стандартной премедикации дексаметазоном. Фармакокинетические показатели фторурацила и доцетаксела при их сочетанном применении остаются неизменными.
У детей при монотерапии доцетакселом и курсе лечения Таксотером в комбинации с фторурацилом и цисплатином фармакокинетические показатели были идентичны таковым у взрослых пациентов.
Особые указания
Необходимо контролировать клинические анализы крови у больных, получающих терапию Таксотером. При появлении выраженной нейтропении на последующих циклах дозу препарата рекомендуется уменьшить или проводить адекватное симптоматическое лечение. Продолжать применение лекарственного средства можно только после восстановления количества нейтрофилов до 1500/мкл.
С целью выявления реакций гиперчувствительности требуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие повышенной чувствительности возможно с первых минут инфузий, поэтому при введении препарата нужно иметь оборудование и лекарственные средства для лечения бронхоспазма и артериальной гипотензии. Легкие проявления в виде локализованных кожных реакций и покраснения лица не требуют отмены Таксотера. Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, бронхоспазм, выраженное снижение АД, эритема/генерализованная сыпь и анафилактические реакции) требуют немедленного отказа от введения препарата и проведения соответствующего лечения. Повторное введение Таксотера у таких пациентов запрещается.
У больных, имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз (ЩФ, АСТ и/или АЛТ) или получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² крайне высок риск появления тяжелых побочных реакций. В связи с этим у таких людей рекомендуемая доза препарата составляет 75 мг/м².
Функциональные пробы печени необходимо проводить до начала и перед каждым последующим циклом лечения Таксотером.
При использовании комбинации Таксотера с циклофосфамидом и доксорубицином по поводу рака молочной железы (операбельного) риск возникновения миелоидной лейкемии и/или отсроченной миелодисплазии требует регулярного гематологического контроля.
Больным с выраженной задержкой жидкости (с асцитом, перикардом или выпотом в плевральную полость) нужно тщательное наблюдение. При появлении отеков — назначение диуретиков и ограничение питьевого и солевого режима.
Следует соблюдать осторожность при использовании Таксотера и приготовлении растворов. Желательно пользоваться перчатками
Если инфузионный раствор или концентрат препарата попадает на кожу или слизистые оболочки, то их нужно немедленно промыть большим количеством воды.
При назначении комбинации доцетаксела с фторурацилом и цисплатином следующие побочные реакции встречались у людей в возрасте старше 65 лет на 10 % чаще, чем у больных более молодого возраста: оцепенение, заторможенность, сонливость, нейтропеническая инфекция, стоматит. Учитывая этот факт пациентам старше 65 лет, принимающим эту комбинацию, нужно более тщательное наблюдение.
В Таксотере содержится этанол. Это следует учитывать при использовании препарата у людей с алкоголизмом и больных из группы риска (с эпилепсией и заболеваниями печени).
Развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, органа зрения, нервной системы, а также наличие в составе Таксотера этанола могут вызвать снижение внимания и скорости психомоторных реакции. В связи с этим больным не рекомендуется во время терапии препаратом управлять автотранспортом и заниматься иной потенциально опасной деятельностью.
