Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Такролимус – иммунодепрессивный препарат, действие которого обусловлено способностью его активного вещества ингибировать кальциневрин. Эффекты такролимуса на молекулярном уровне и его внутриклеточная кумуляция являются следствием его связывания с цитозольным белком (FKBP 12) и образования комплекса FKBP 12 – такролимус, который оказывает на кальциневрин специфическое и конкурентное ингибирующее действие. Это обеспечивает кальций-зависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращает транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Результаты экспериментального применения такролимуса в условиях in vitro и in vivo указывают на его высокую иммунодепрессивную активность. На фоне применения происходит отчетливое уменьшение образования цитотоксических лимфоцитов, играющих главную роль в реакции отторжения трансплантата. Он способствует подавлению образования интерлейкина-2, интерлейкина-3 и гама-интерферона, активации Т-клеток, экспрессии рецептора интерлейкина-2, зависимой от Т-хелперов пролиферации В-клеток.
Фармакокинетика
После приема внутрь абсорбция такролимуса у взрослых пациентов может составлять от 6 до 43%, биодоступность – в среднем 20–25%. Одновременный прием пищи снижает скорость и степень абсорбции, а также биодоступность такролимуса. На абсорбцию препарата не влияет характер желчевыделения.
Связывание такролимуса с белками плазмы (сывороточный альбумин, альфа1-кислый гликопротеин) составляет более 98,8%. Соотношение его концентраций в цельной крови и плазме примерно 20:1. В системном кровотоке хорошо связывается с эритроцитами.
С учетом концентраций в плазме объем распределения (Vd) в равновесном состоянии у здоровых людей составляет около 1300 л. Vd в равновесном состоянии, рассчитанный по цельной крови, в среднем составляет 47,6 л.
Средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, у здоровых людей составляет 2,25 л/ч.
У взрослых пациентов после пересадки печени значение клиренса составило 4,1 л/ч, почки – 6,7 л/ч, сердца – 3,9 л/ч. При низком уровне гематокрита и гипопротеинемии увеличивается несвязанная фракция такролимуса, ускоряется его клиренс. Кроме этого, применяемые при трансплантации кортикостероиды также могут способствовать повышению интенсивности метаболизма и ускорению клиренса такролимуса.
Период полувыведения (T1/2) длительный и непостоянный, в цельной крови у здоровых людей он в среднем составляет примерно 43 часа.
Метаболизируется такролимус активно в печени, главным образом при участии изофермента CYP3A4. Кроме этого, его метаболизм активно протекает в стенке кишечника. Из идентифицированных in vitro метаболитов иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса, обладает только один из них. Для других метаболитов характерно слабое иммуносупрессивное действие или его отсутствие. Фармакологическая активность такролимуса от метаболитов практически не зависит по причине того, что в системном кровотоке обнаруживается только один метаболит в низких концентрациях.
Выводится препарат преимущественно через кишечник в виде метаболитов, 2% от принятой дозы – через почки. В моче и кале обнаруживается до 1% такролимуса в неизмененном виде.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, головная боль, крапивница, тремор, летаргическое состояние, инфекции, повышенное содержание сывороточного креатинина, аланинаминотрансферазы, азота мочевины в крови.
Лечение: назначение симптоматической терапии. При передозировке рекомендуется использовать стандартные методы лечения. Сразу после приема высокой дозы препарата эффективно промывание желудка, прием активированного угля или другого адсорбента. Применение диализа неэффективно. В отдельных случаях для выведения очень высоких концентраций такролимуса из крови хороший результат давали такие методы очистки, как гемофильтрация или диафильтрация. Специфический антидот отсутствует.
Форма выпуска и состав
Препарат выпускается в форме капсул: размер №4, желатиновые твердые, непрозрачные: дозировка 0,5 мг – корпус почти белого или белого цвета, крышечка – желтого цвета; дозировка 1 мг – корпус и крышечка белого или почти белого цвета; дозировка 5 мг – корпус белого или почти белого цвета, крышечка – зеленого цвета; содержимое капсул – уплотненная порошковая масса или порошок от белого цвета до белого с желтым или коричневым оттенком (в контурных ячейковых упаковках: по 10 шт., в картонной пачке 1–6, 8 или 10 упаковок; по 1 или 7 шт., в картонной пачке 1–5 или 10 упаковок; в банках/флаконах: по 60 шт., в картонной пачке 1 банка/флакон; по 10–50 или 100 шт. в банке, в картонной пачке 1 банка. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Такролимуса).
В 1 капсуле содержатся:
- действующее вещество: такролимуса моногидрат – 0,51; 1,02 или 5,11 мг, что в пересчете на такролимус составляет 0,5; 1 или 5 мг соответственно;
- вспомогательные компоненты: винная кислота, кроскармеллоза натрия, лактоза, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, магния стеарат;
- состав корпуса и крышечки капсулы: титана диоксид, желатин.
Дополнительно в составе крышечки капсул содержатся: дозировка 0,5 мг – краситель желтый хинолиновый, краситель солнечный закат желтый; дозировка 5 мг – индигокармин, краситель железа оксид желтый.
Особые указания
Применение Такролимуса в начальном периоде после трансплантации органа следует обязательно сопровождать регулярным мониторингом таких параметров, как артериальное давление (АД), ЭКГ, уровень глюкозы крови натощак, неврологический статус больного, состояние зрения, функции печени и почек, концентрация калия и других электролитов, коагулограмма, гематологические показатели, уровень протеинемии. Клинически значимое изменение указанных показателей является основанием для коррекции иммуносупрессивной терапии.
Следует учитывать, что появление диареи может вызвать значительное изменение уровня концентрации такролимуса в крови. В связи с этим необходимо установить тщательный контроль уровня концентрации такролимуса в крови при развитии у больного диареи.
На фоне применения препарата возможно появление гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца. Гипертрофия миокарда в большинстве случаев возникала при уровне такролимуса в крови, превышающем рекомендованный, и носила обратимый характер. Кроме этого, к факторам риска кардиомиопатии относятся применение кортикостероидов, наличие у пациента артериальной гипертензии, предшествующего заболевания сердца, почечной и печеночной дисфункции, инфекции, гиперволемии, отеков. При назначении интенсивной иммуносупрессивной терапии пациентам с высокой степенью риска необходимо проводить ЭКГ и эхокардиографический контроль до трансплантации, а затем через 3 и 9–12 месяцев после операции. Вопрос о понижении дозы или замене такролимуса на другой иммунодепрессант следует рассмотреть в случае выявления аномалий.
Возможно удлинение интервала QT, поэтому следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с диагностированным или предполагаемым врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Существует риск развития ПТЛЗ, ассоциированных с вирусом Эпштейна – Барр, который повышается при одновременном применении Такролимуса с антилимфоцитарными антителами или при наличии у пациента капсидного антигена вируса Эпштейна – Барр
По этой причине при назначении препарата следует провести серологическое исследование на присутствие капсидного антигена вируса Эпштейна – Барр. В процессе лечения с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна – Барр. Следует учитывать, что положительная ПЦР на вирус может сохраняться в течение нескольких месяцев, что не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы
Существует риск развития ПТЛЗ, ассоциированных с вирусом Эпштейна – Барр, который повышается при одновременном применении Такролимуса с антилимфоцитарными антителами или при наличии у пациента капсидного антигена вируса Эпштейна – Барр. По этой причине при назначении препарата следует провести серологическое исследование на присутствие капсидного антигена вируса Эпштейна – Барр. В процессе лечения с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна – Барр. Следует учитывать, что положительная ПЦР на вирус может сохраняться в течение нескольких месяцев, что не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
На фоне иммуносупрессивной терапии повышен риск возникновения оппортунистических инфекций, связанных с глубоким подавлением иммунной системы и способных приводить к тяжелым или фатальным исходам, поэтому при проведении дифференциального диагноза у пациентов с нарушением функции почек или неврологическими симптомами это необходимо принимать во внимание. В период приема препарата пациент должен избегать воздействия прямых солнечных лучей, используя средства с высоким фактором защиты
Рекомендуется ограничивать ультрафиолетовое облучение
В период приема препарата пациент должен избегать воздействия прямых солнечных лучей, используя средства с высоким фактором защиты. Рекомендуется ограничивать ультрафиолетовое облучение.
К характерным для синдрома обратимой задней энцефалопатии симптомам относятся головная боль, судороги, нарушения психики и зрения. При подтверждении диагноза с помощью магнитно-резонансной томографии следует немедленно прекратить прием такролимуса, контролировать состояние больного на предмет возникновения судорог и следить за изменениями АД. У большинства пациентов при выполнении указанных мер состояние полностью обратимо.
Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами
В период лечения Такролимусом возможно появление зрительных и неврологических расстройств, поэтому пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
