Лекарственное взаимодействие
Необходимо избегать одновременного использования такролимуса и циклоспорина
Следует соблюдать осторожность во время лечения такролимусом больных, ранее получавших циклоспорин.
При использовании такролимуса требуется избегать назначения растительных препаратов, которые могут оказать неблагоприятное воздействие на клинический эффект Прографа, вызвав изменение (снижение) концентрации такролимуса в крови, а также средств содержащих зверобой (Hypericum perforatum).
Уровень такролимуса в плазме крови могут повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир).
Меньшее взаимодействие отмечалось при сочетании такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.
Потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.
Не рекомендуется одновременно употреблять такролимус с грейпфрутовым соком: существует риск повышения уровня такролимуса в крови.
Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его содержание в крови.
Уровень такролимуса в плазме могут снизить рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).
Клинически значимое взаимодействие отмечается при комбинации такролимуса с фенобарбиталом.
Кортикостероиды, как правило, снижают содержание такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать содержание такролимуса в крови.
Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4
T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается.
Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови и снижает клиренс гормональных контрацептивов.
Такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T1/2 фенобарбитала и антипирина.
Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические препараты, циметидин, гидроксид магния и алюминия.
В сочетании с аминогликозидами, ингибиторами гиразы, ванкомицином, НПВС, ганцикловиром такролимус может усиливать нефро- или нейротоксичные эффекты.
При комбинации с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.
Такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию.
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию, поэтому вакцинация при приеме такролимуса может быть менее эффективной.
Такролимус активно связывается с белками плазмы крови.
Побочные действия
- Пищеварительная и гепатобилиарная система: очень часто – рвота, тошнота, диарея; часто – дисфункция желудочно-кишечного тракта (включая диспепсию), запор, боль в животе, изменения веса и аппетита, желтуха, воспаление и язвы в желудочно-кишечном тракте, отклонения от нормы уровней ферментов печени, поражения желчного пузыря и желчных путей; нечасто – панкреатит, поражение ткани печени, кишечная непроходимость (илеус), асцит; редко – печеночная недостаточность;
- Сердечно-сосудистая система: очень часто – гипертония; часто – нарушения проводимости, сердечные аритмии, тахикардия, гипотония, ишемические и тромбоэмболические проявления, заболевания сосудов, стенокардия; нечасто – сердечная недостаточность, инфаркт, аномальные показатели электрокардиограммы, гипертрофия миокарда, шок, остановка сердца;
- Нервная система и органы чувств: очень часто – бессонница, головная боль, тремор; часто – энцефалопатия, судороги, нейропатия, возбуждение, головокружение, депрессия, спутанность сознания, нарушения зрения, раскоординированность движений, нарушения чувствительности (например, парестезия), нарушение мышления, нарушения слуха, галлюцинации, эмоциональная лабильность, нарушение сознания, нервозность, тревожность, психоз; нечасто – нарушения речи, катаракта, амнезия, заболевания глаз, глухота, паралич, кома; очень редко – слепота;
- Мочевыделительная система: очень часто – функциональные нарушения почек (включая повышение уровня креатинина); часто – почечная недостаточность, поражение ткани почек; нечасто – протеинурия;
- Система кроветворения и лимфатическая система: часто – нарушения коагуляции, лейкоцитоз, геморрагия, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; нечасто – недостаточность гематопоэтической системы (включая тромботическую микроангиопатию, панцитопению);
- Костно-мышечная система: часто – мышечные судороги; нечасто – заболевания суставов, миастения;
- Метаболизм и электролиты: очень часто – сахарный диабет, гиперкалиемия, гипергликемия; часто – ацидоз, гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперлипидемия, гипомагниемия, дегидратация; нечасто – гипогликемия, повышение уровня амилазы, гиперфосфатемия, гипопротеинурия;
- Кожные покровы: часто – фоточувствительность, акне, потливость, сыпь, алопеция, зуд; нечасто – гирсутизм; редко – синдром Лайелла; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона;
- Дыхательная система: часто – плевральный выпот, нарушение респираторной функции (одышка); нечасто – бронхоспазм, ателектазия;
- Реакции гиперчувствительности: анафилактические и аллергические реакции;
- Смешанные проявления: очень часто – локализованная боль (артралгия); часто – нарушение мочеиспускания, астения, периферический отек, жар; нечасто – нарушения со стороны гениталий у женщин (в т. ч. отечность);
- Инфекции: повышена угроза развития инфекционных заболеваний (протозойных, грибковых, бактериальных, вирусных) или усугубления течения уже имеющихся инфекционных поражений.
У пациентов, применяющих иммуносупрессивную терапию, повышен риск появления злокачественных опухолей. В период использования Прографа были зарегистрированы случаи развития злокачественных и доброкачественных опухолей, в т. ч. развитие вируса Эпштейна-Барр (EBV), ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Во время терапии препаратом в редких случаях отмечалось возникновение гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца или гипертрофии желудочка. Как правило, эти проявления были обратимыми и развивались обычно у детей при наличии минимальных концентраций такролимуса, намного превышающих максимально допустимые уровни. Также к факторам, повышающим угрозу развития подобных эффектов, относились: гипертония, отеки и избыток жидкости в организме, инфекции, дисфункции почек или печени, заболевание сердца (ранее существующие), применение кортикостероидов.
Передозировка
Известно несколько случаев передозировки такролимуса вследствие случайного приема высоких доз Прографа. При этом отмечались следующие симптомы: тошнота, рвота, повышение сывороточной концентрации креатинина и уровней аланинаминотрансферазы, увеличение уровня азота мочевины крови, головная боль, тремор, крапивница, инфекции, летаргия.
Клинический опыт лечения передозировки Прографа ограничен. Антидоты не установлены. Диализ неэффективен, поскольку такролимус обладает высоким молекулярным весом, плохо растворяется в воде, характеризуется выраженной связью с эритроцитами и белками плазмы. Показано проведение стандартных мер и симптоматической терапии. В отдельных случаях у пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови эффективны диафильтрация или гемофильтрация.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Эффекты такролимуса, действующего вещества Прографа, на молекулярном уровне опосредуются связыванием с цитозольным белком FKBP12, отвечающим за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс «FКВР12 – такролимус» специфически и конкурентно связывается с кальцийнерином и ингибирует его, вследствие чего происходит кальций-зависимое ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, что предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус – высокоактивное иммуносупрессивное средство: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают преимущественно за отторжение трансплантата, а также снижает активацию Т-клеток, формирование лимфокинов (таких как γ-интерферон, интерлейкины-2 и -3), экспрессию рецептора интерлейкина-2 и пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов.
Фармакокинетика
При пероральном приеме такролимус всасывается из желудочно-кишечного тракта, преимущественно из верхнего отдела.
Максимальные концентрации (Cmax) вещества в крови достигаются в течение 1–3 ч (время достижения максимальной концентрации – Tmax). В некоторых случаях отмечается непрерывная абсорбция препарата в течение длительного периода и достижение относительно ровного профиля абсорбции.
Средние значения параметров абсорбции такролимуса при введении Прографа в суточной дозе 0,3 мг/кг:
- трансплантат печени взрослого человека (равновесное состояние): Cmax – 74,1 нг/мл, Tmax – 3 ч, биодоступность – 21,8% (± 6,3);
- трансплантат печени ребенка (равновесное состояние): Cmax – 37 нг/мл (± 26,5), Tmax – 2,1 ч (± 1,3), биодоступность – 25% (± 20);
- трансплантат почки взрослого человека (равновесное состояние): Cmax – 44,3 нг/мл (± 21,9), Tmax – 1,5 ч, биодоступность – 20,1% (± 11).
При пероральном приеме Прографа в суточной дозе 0,3 мг/кг у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров снижалась биодоступность такролимуса. Также было отмечено уменьшение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) на 27% и Cmax на 50%, увеличение Tmax в цельной крови на 173%. При приеме Прографа одновременно с пищей снижались скорость и степень всасывания такролимуса.
Выделение желчи на абсорбцию препарата не влияет.
Отмечается выраженная корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови при достижении равновесного состояния, поэтому мониторинг минимальных концентраций может использоваться для адекватной оценки системного действия Прографа.
После внутривенного введения лекарственного средства распределение действующего вещества носит двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Связь с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином и сывороточным альбумином) составляет более 98,8%.
Такролимус широко распределяется в организме. У здоровых добровольцев объем распределения в равновесном состоянии на основе плазменных концентраций составлял порядка 1300 л, на основе цельной крови – в среднем 47,6 л.
Препарат характеризуется низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, которое оценивается по концентрациям такролимуса в цельной крови, составило 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом почки и печени этот параметр равнялся, соответственно, 6,7 л/ч и 4,1 л/ч. У детей с трансплантатом печени это значение примерно в 2 раза выше, чем у взрослых с трансплантатом печени.
Период полувыведения (T1/2) препарата продолжительный и изменчивый. T1/2 из цельной крови у здоровых добровольцев в среднем составляет 43 ч, у взрослых с трансплантатом печени – 11,7 ч, у детей с трансплантатом печени – 12,4 ч, у взрослых с трансплантатом почки – 15,6 ч.
Такролимус подвергается значительному метаболизму при участии печеночного микросомального цитохрома Р450 изоэнзима 3А4 (CYP3A4).
При использовании моделей in vitro выявлено 8 метаболитов такролимуса, и только один из них обладает значительной иммуносупрессивной активностью.
После перорального приема и внутривенного введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большая часть радиоактивно-меченного препарата выводилась с фекалиями. С мочой выводится порядка 2% препарата. Менее 1% такролимуса в неизмененном виде выявлено в фекалиях и моче. Это свидетельствует о том, что вещество почти полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь выведения – с желчью.
Лекарственное взаимодействие
После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации такролимуса в крови.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир) (при данной комбинации может потребоваться снижение дозы такролимуса). Фармакокинетические исследования показали, что повышение концентрации такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения биодоступности такролимуса при приеме внутрь, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.
Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.
В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин.
Рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови.
Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum).
Клинически значимое взаимодействие наблюдалось с фенобарбиталом.
Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.
Такролимус ингибирует изофермент CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T1/2 циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты
По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность
Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.
Такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов.
Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать T1/2 фенобарбитала и антипирина.
Биодоступность такролимуса могут увеличивать прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроксид магния и алюминия.
Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.
В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.
Такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию (следует избегать одновременного применения калия или калийсберегающих диуретиков в высоких дозах).
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию. Вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные гипогликемические средства).
Форма выпуска и состав
Лекарственные формы Прографа:
- Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: бесцветная прозрачная жидкость (по 1 мл в ампуле из прозрачного бесцветного стекла (USP тип I) номинальной емкостью 2 мл, с кольцом и точкой, в ячейковой пластиковой упаковке 10 ампул);
- Капсулы 5 мг: желатиновые, твердые, размер №4, крышечка и корпус серовато-красного цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка белого цвета «5 mg», на корпусе – «657», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет);
- Капсулы 1 мг: желатиновые, твердые, размер №5, крышечка и корпус белого цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка красного цвета «1 mg», на корпусе – «617», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет);
- Капсулы 0,5 мг: желатиновые, твердые, размер №5, крышечка и корпус бледно-желтого цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка красного цвета «0,5 mg», на корпусе – «607», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет).
Состав 1 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения:
- Активное вещество: такролимус – 5 мг;
- Дополнительные компоненты: спирт безводный и касторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60).
Состав 1 капсулы:
Активное вещество: такролимус – 0,5;1 или 5 мг;
- Дополнительные компоненты: натрия кроскармеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат, лактоза;
- Оболочка: желатин, титана диоксид, вода очищенная, железа оксид желтый (капсулы 0,5 мг), железа оксид красный (капсулы 5 мг).
Применение при беременности и лактации
В ходе доклинических исследований и проведенных на людях исследований установлено, что такролимус проникает через плаценту. Безопасность Прографа у беременных женщин достоверно не установлена, поэтому препарат во время беременности противопоказан к применению, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от терапии определенно превышает потенциальные риски для плода.
Чтобы вовремя выявить возможные нежелательные эффекты, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных, чьи матери во время беременности получали такролимус, в частности мониторировать функцию почек.
В клинических исследованиях выявлено, что такролимус проникает в материнское молоко. Исключить его негативное воздействие на грудных детей нельзя, поэтому в случае обоснованной необходимости применения Прографа грудное вскармливание следует прекратить.
