Фармакокинетика
Медленно абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность — 70-80%. Хорошо распределяется в организме, но особенно высокие концентрации создаются в печени, мышцах, почках и коже. Концентрация в слюне — 18-27% от концентрации в крови. Хорошо проникает через плацентарный барьер. Tmax — от 2 до 6 ч. При применении в разовых дозах 50 и 100 мг Cmax составляет 0.6-0.7 и 1.7-1.9 мкг/мл соответственно.
Метаболизируется в печени с участием ацетилтрансферазы с образованием метаболита — моноацетилдапсона, который может подвергаться деацетилированию и переходить снова в дапсон. Состояние равновесия между ними создается в течение нескольких часов. Скорость ацетилирования зависит от того, каким ацетилятором является пациент — «быстрым» или «медленным», при этом скорость ацетилирования клиническую эффективность терапии не определяет. Другой путь его метаболизма — это гидроксилирование в печени до дапсонгидроксиламина. Связывание дапсона с белками плазмы — 70-90%, а моноацетилдапсона — более 90%.
T1/2 для дапсона и моноацетилдапсона — 10-50 ч (в среднем около 30 ч). 70-85% медленно выводится почками в форме дапсона и его метаболитов (5-15% дапсона выводится путем активной канальцевой секреции); остальное количество экскретируется в форме метаболитов, которые частично конъюгированы с глюкуроновой и серной кислотами. Энтерогепатическая циркуляция имеет большое значение для поддержания определенных концентраций препарата в крови в процессе длительной терапии.
Дапсон
Дапсон: инструкция по применению и отзывы
Латинское название: Dapson
Код ATX: J04BA02
Действующее вещество: дапсон (Dapsone)
Производитель: ФГУП НПЦ «Фармзащита» (Россия)
Актуализация описания и фото: 21.05.2019
Цены в аптеках: от 1506 руб.
Дапсон – противомикробное средство.
Форма выпуска и состав
Лекарственная форма – таблетки: круглые, плоскоцилиндрические, почти белого или белого цвета, с фаской, риской и гравировкой «Д» на одной стороне (в ячейковой контурной упаковке 10 таблеток, в картонной пачке 5 или 10 упаковок; в банке из полиэтилена высокой плотности с навинчиваемой крышкой 500 или 1000 таблеток, в картонной пачке 1 банка. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Дапсона).
Состав 1 таблетки:
- активное вещество: дапсон – 50 мг;
- дополнительные ингредиенты: кремния диоксид коллоидный, повидон К-25, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон.
Фармакодинамика
Дапсон ‒ противолепрозный препарат с бактериостатическим действием из группы сульфонов. Фармакологически активен в отношении патогенной микрофлоры, особенно Pneumocystis jirovecii, Plasmodium и Mycobacterium leprae. В последнем случае минимальная подавляющая концентрация (МПК) составляет нанограммы, поэтому при лепре лечебного эффекта удается достичь при суточной дозе дапсона 25 мг.
Предполагается, что механизм действия препарата имеет не меньше двух точек приложения: первая – образование аналога дигидроптериновой кислоты (дапсон всасывается вместо п-аминобензойной кислоты) и вторая – угнетение фермента дигидроптероатсинтетазы. Вследствие этих процессов возможно функциональное нарушение других систем, например, дигидрофолатредуктазы, функция которой состоит в преобразовании дигидрофолиевой кислоты, неиспользуемой микроорганизмами, в тетрагидрофолиевую кислоту.
Кроме антибактериального действия, эффект дапсона определяется другими факторами. В частности, препарат замедляет продукцию цитотоксических радикалов в цепи «миелопероксидаза – перекись водорода – галогенсодержащие соединения».
Имеется информация и о других эффектах дапсона, таких как ингибирование реакции Артуса и системы комплемента при его активации по альтернативному пути, угнетение связывания лейкотриена В4 с его специфическими рецепторами, ингибирование некоторых лизосомальных ферментных систем и реакции эритроцитов на фитогемагглютинин.
В экспериментальных условиях помимо прочего выявлено противовоспалительное и анальгезирующее действие дапсона, его влияние на иммунную систему.
Фармакокинетика
При приеме внутрь из желудочно-кишечного тракта дапсон всасывается почти полностью (до 80%). Через 2‒6 ч достигает максимальной концентрации в плазме (Cmax). При назначении суточной дозы 100 мг концентрация в плазме при однократном приеме составляет 1,7 мг/л, в равновесном состоянии – 3,3 мг/л, через 24 ч снижается до 0,7 мг/л.
Связь с белками плазмы – 70‒90%. Дапсон хорошо проникает в разные органы и ткани организма, где создает концентрации примерно равные плазменным. Препарат также способен проникать во внутриклеточное пространство фагоцитов.
Средний период полувыведения (Т1/2) составляет 30 ч. После приема дозы 100 мг, порядка 90% препарата полностью выводится через
9 дней. Однако при продолжительной терапии дапсон обнаруживается в организме в течение периода до 35 дней после приема последней дозы. При этом относительная кумуляция не отмечается.
Препарат метаболизируется путем ацетилирования в печени, а также путем гидроксилирования. Считается, что за побочные эффекты со стороны системы крови отвечает метаболит моногидроксиламин дапсона.
Вещество отличается гепатоэнтеральной циркуляцией. Примерно на 90% выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), через кишечник экскретируется около 10% дозы.
Показания к применению
- лепра (в комбинации с другими противолепрозными средствами);
- буллезный пемфигоид и герпетиформный дерматит Дюринга (при легком течении – в качестве монопрепарата, при тяжелом течении ‒ совместно с иммунодепрессантами и глюкокортикостероидами);
- васкулиты (в отдельных случаях; в составе комбинированной терапии).
Противопоказания
- тяжелые заболевания печени;
- порфирия;
- дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы;
- тяжелая анемия (уровень гемоглобина
Побочные действия
Реакции гиперчувствительности: в виде так называемого дапсонового синдрома: наблюдаются лихорадка, плохое самочувствие, кожная сыпь, желтуха, набухание лимфатических узлов, мононуклеоз, метгемоглобинемия и анемия, в тяжелых случаях — мультиформная эритема или эксфолиативный дераматит.
Прочие: в начале лечения возможны головные боли, боли в животе и тошнота, рвота, панкреотит, лихорадка, фототоксичность, тахикардия, альбуминурия, гипоальбуминурия без протеинурии, нефротический синдром, папиллярный некроз, инфиртильность у мужчин, системная красная волчанка, синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, обычно проходящие при дальнейшем приеме препарата.
В очень редких случаях возможны агранулоцитоз, периферическая моторная нейропатия и гипоальбуминемия.
Форма выпуска и состав
Лекарственная форма – таблетки: круглые, плоскоцилиндрические, почти белого или белого цвета, с фаской, риской и гравировкой «Д» на одной стороне (в ячейковой контурной упаковке 10 таблеток, в картонной пачке 5 или 10 упаковок; в банке из полиэтилена высокой плотности с навинчиваемой крышкой 500 или 1000 таблеток, в картонной пачке 1 банка. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Дапсона).
Состав 1 таблетки:
- активное вещество: дапсон – 50 мг;
- дополнительные ингредиенты: кремния диоксид коллоидный, повидон К-25, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон.
Лекарственное взаимодействие
Пробенецид уменьшает выведение дапсона и повышает его содержание в крови.
При одновременном применении триметоприма возможно изменение концентрации обоих препаратов в крови.
Дапсон усиливает действие рифампицина, изониазида и протионамида, благодаря чему можно уменьшать их дозы, особенно протионамида.
Пириметамин способен изменять объем распределения дапсона, его концентрацию в плазме и слюне.
Рифампицин повышает плазменный клиренс препарата, вследствие чего в 7–10 раз снижается концентрация дапсона.
Одновременный прием с циметидином и с этанолом в умеренных количествах не влияет на абсорбцию препарата.
Дозировка
Внутрь.
Лучше всего принимать после еды, запивая большим количеством воды. Используется, как правило, в комплексной терапии. Один день в неделю препарат не принимают (например, по воскресеньям).
Дозы и длительность применения
Режим дозирования индивидуальный. Средняя доза препарата составляет 50-100 мг дапсона, т.е. 1-2 таблетки в день, 6 дней в неделю.
Если не прописано иное, действуют следующие указания по дозировке:
Лепра: средняя суточная доза составляет 50-100 мг (1-2 таблетки) в день. Прием препарата длительный в течение ряда лет.
Герпетиформный дерматит (Дюринга): лечение следует начинать с 2 таблеток в день (100 мг дапсона) в течение 1 недели. Затем доза может быть увеличена до 4 таблеток (200 мг дапсона) до достижения эффекта. Однако в каждом конкретном случае необходимо стремиться к наименьшей дозе — 50 мг. В отдельных случаях в течение короткого периода времени можно принимать 300 мг дапсона (6 таблеток) в день, хотя необходимо стремиться к поддерживающей дозе по 50 мг дапсона в день, чего можно достигнуть путем комбинации препарата с кортикостероидами.
В случае, если клиническая картина заболевания сопровождается симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта, назначение аглютеновой диеты может способствовать снижению дозы препарата.
Продолжительность лечения при дерматите Дюринга — длительная, в течение многих лет. Длительность перерыва между курсами увеличивается при применении кортикостероидов. Возможность и длительность перерывов определяются в зависимости от конкретного случая.
Буллезный пемфигоид — 100-150 мг/сут.
Васкулит — 50-150 мг/сут.
Особые указания
Если при приеме препарата наблюдается появление кожной сыпи, прием препарата следует немедленно прекратить и тотчас же обратиться к врачу
С осторожностью применять дапсон у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФДГ), так как в этом случае существенно возрастает риск развития побочных эффектов. В чрезвычайном случае необходимо попытаться ограничиться половиной обычной рекомендованной дозы
Необходимо регулярно проводить динамический контроль за состоянием крови (клинические анализы крови в начале терапии еженедельно, а через несколько месяцев ежемесячно). В случае значительного снижения уровня лейкоцитов, тромбоцитов или гемопоэза лечение дапсоном следует прервать. Следует учитывать, что побочные эффекты со стороны крови обычно более выражены у пожилых пациентов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Влияние препарата на способность водить автомобиль и управлять механизмами маловероятно.
Каковы возможные побочные эффекты дапсона?
Дапсон обычно хорошо переносится, но его следует начинать осторожно. У некоторых людей бывают легкие головные боли или тошнота
Изменения в пигменте красной крови (гемоглобин) могут привести к тому, что губы и кончики пальцев имеют синеватый вид. Редко, падение количества крови может вызвать повышение температуры тела, язвочки рта, боль в горле или синяки.
Дапсон может вызвать анемию, одышку и усталость. Это гораздо более вероятно, если у Вас есть генетическое состояние, называемое дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Люди средиземноморской, африканской и азиатской расы особенно подвержены риску и могут быть проверены на его наличие до назначения дапсона. Ваш врач должен проверить, есть ли у Вас дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы перед назначением дапсона.
Аллергия на дапсон может вызвать повышение температуры тела, сыпь и припухлость лимфоузлов в области шеи, подмышечных впадин и паха (лимфаденопатия).
Дапсон следует прекратить, если у Вас есть аллергическая реакция и медицинские противопоказания.
Передозировка
Интоксикация дапсоном может проявляться следующими симптомами: цианоз, головная боль, тошнота, рвота, диспноэ, потеря зрения, гематурия, метгемоглобинемия, почечная недостаточность, гемолиз, тахикардия, нарушения со стороны нервной системы и психики, кома.
Точных данных о смертельных для человека дозах препарата нет. Известен случай, когда прием дозы 1400 мг привел к летальному исходу, а другой пациент выжил после приема 15 000 мг дапсона.
В случае приема чрезмерной дозы в первую очередь проводят промывание желудка. В течение нескольких последующих дней больному дают активированный уголь, при необходимости – слабительное (20 мл раствора сорбитола 20‒40%). Для усиления выведения сульфона и профилактики почечной недостаточности показана инфузионная терапия (введение достаточного количества жидкости с диуретическими средствами и натрия гидрокарбонатом для подщелачивания мочи). При метгемоглобинемии вводят метиленовый синий 1% (внутривенно 0,2 мл/кг) и/или витамин C.
При выраженной передозировке как можно ранее начинают проведение гемодиализа. Показано переливание крови, вливание эритроцитарной массы, кислородотерапия, в случае необходимости – искусственное дыхание под контролем величины напряжения кислорода в крови. При других нарушениях проводят симптоматическую терапию.
