Попасть биомаркером в референсное значение

Биомаркеры эффекта

Биомаркеры эффекта являются исчисляемая изменения , которые индивидуум переживает, что указывает на воздействие соединения и может указывать на результирующий эффект для здоровья. Например, после воздействия ДДТ , с хлорорганическими инсектицидами известно, вызывают проблемы в репродуктивной системе, женщина может испытывать выкидыши, которые могут быть связаны с ее предыдущей экспозицией.

Биомаркеров экспозиции наиболее широко используется, потому что они могут предоставить информацию о маршруте, пути, а иногда, даже источник воздействия. Эти показатели также позволяют исследователям работать вперед во времени, чтобы определить экспозицию, и предотвратить его от причинения дальнейшего ущерба. Это в отличие от биомаркеров эффекта, в которой ученый может работать в обратном направлении, чтобы определить, есть ли и какие воздействия имели место, но может быть слишком поздно, чтобы изменить что-либо. Однако, биомаркеры эффекта являются полезными для будущих исследований по химиката (ов), представляющие интерес, и результаты могут помочь в более жестких законов и руководящих принципов, касающихся химических веществ (ов).

Биомаркеры должны быть оценены с точки зрения их способности предсказывать и количественно оценить воздействие и дозы. Есть некоторые свойства, которые желательны при компоновке биомаркеров с экспозицией. Они включают в себя высокую специфичность (один экспозиции к одному биомаркеров), линейную зависимость через время, сильную корреляцию с эффектом здоровья, недорогую исследование и последовательности (то же воздействие будет производить ту же концентрацию биомаркеров каждый раз). Без этих идеальных характеристик, использование биомаркеров в качестве сильного предсказателя воздействия имеет ограничения.

Много различных классов соединений, могут быть измерены в различных тканях и частях тела. От дыхания волосам слюны, почти каждая ткань в организме была испытана в качестве биомаркера воздействия и почти каждый из основных загрязнителей окружающей среды могут быть идентифицированы с помощью биомаркеров, в том числе летучих органических химических веществ (ЛОС) и металлов, таких как мышьяк или свинец. Все зависит от химической структуры и реакционной способности соединения с макияжем его пространства. В следующей таблице перечислены основные загрязнители окружающей среды и их биомаркеров ткани или органа

Группа вредных веществ	родитель Соединение	метаболит
летучих органических соединений	Дыхание, кровь	Кровь, моча
Tetrachoroethylene	Дыхание, кровь, материнское молоко	Никто
SVOCs ( пестициды , ПХБ , ПАУ , диоксины / фуранов	Кровь, жир, материнское молоко	Кровь, моча
металлы	Кровь, кости, волосы, пуповинная кровь, плацента, фекалии
Монооксид углерода	Дыхание, кровь	Кровь (карбоксигемоглобин)
Окружающий табачный дым (ETS)	Дыхание (2,5-диметилфуран)	Слюна, кровь (котинина)

Общая информация

Понятие биомаркера было предложено в 2001 году Национальным институтом здоровья США. Оно формулировалось как характеристика, которую можно объективно измерить, и которая может служить в качестве индикатора физиологических и патологических биологических процессов или фармакологических ответов на терапевтическое вмешательство.

К наиболее известным биомаркерам относятся, видимо, такие давно используемые характеристики, как температура тела, кровяное давление, частота пульса.

В настоящее время понятие биомаркеров достаточно широко. В генетике, например, это последовательности ДНК или РНК, которые ассоциированы с развитием заболевания (связаны с восприимчивостью к болезни или вызывают заболевание). Биомаркерами являются все результаты медицинских анализов. Иллюстрацией последнего могут быть исследования плазмы крови на наличие белков-биомаркеров аутизма.

Биомаркеры могут представлять собой вещество, чьё обнаружение указывает на конкретное болезненное состояние или присутствие чужеродных организмов. Так, специфические антитела указывают на конкретную инфекцию.

Биомаркером может быть вещество, которое специально вводят в организм. Например, изотоп хлорида рубидия для оценки кровотока при рентгеноскопии.

Несмотря на обилие существующих биомаркеров для диагностики состояния здоровья, постоянно существует потребность в разработке их новых видов, которые могли бы применяться в диагностике и лечении сложных заболеваний.

Клиническое применение биомаркеров

Биомаркеры могут быть классифицированы по их клинического применения в качестве молекулярных биомаркеров, клеточных биомаркеров или биомаркеров изображений .

Молекулярные биомаркеры

Четыре основных типов молекулярных биомаркеров являются геномные биомаркеры , транскриптомных биомаркеры , протеомики биомаркеры и метаболические биомаркеры .

Геномные биомаркеры

Геномные биомаркеры ДНК анализируют путем идентификации неправильных последовательностей в геноме , обычно одного нуклеотидного полиморфизма . Генетические биомаркеры особенно важны при раке , потому что большинство раковых клеток линии несут соматические мутации. Соматические мутации отличаются от наследственных мутаций , поскольку мутация не в каждой клетке; только опухолевые клетки, что делает их легкой добычей.

транскриптомных биомаркеров

Транскриптомных биомаркеры анализировать все РНК молекул, а не только в ExoME . Транскриптомных биомаркеры показывают молекулярную идентичность и концентрацию РНК в конкретной ячейке или в популяции. Анализ экспрессии РНК — шаблон на основе обеспечивает повышенную диагностическую и прогностическую способность в прогнозировании терапевтических ответов для отдельных лиц. Так , например, различных РНК подтипов у больных раком молочной железы имеют различные показатели выживаемости.

Протеомные биомаркеров

Протеомики позволяет проводить количественный анализ и обнаружение изменений белков или белковых биомаркеров. Белковые биомаркер обнаружение различных биологических изменений, такие как белок-белковые взаимодействия, посттрансляционные модификации и иммунологические реакции.

Клеточные биомаркеров

Клеточные биомаркеры позволяют клеткам быть изолированы, сортируются, количественно и охарактеризованы по их морфологии и физиологии . Клеточные биомаркеры используются в клинических и лабораторных условиях, и могут различать между большой выборкой клеток на основе их антигенов . Примером сотового биомаркера метода сортировки является Флуоресцентной-активированной сортировкой клеток .

Томография биомаркеров позволяют раннее выявление заболевания по сравнению с молекулярными биомаркеров и рационализировать трансляционные исследования в новых лекарств на рынке. Например, можно было бы определить процент рецепторов лекарственного средства , целевые показатели , сокращая время и деньги исследования на новом этапе разработки лекарственных средств. ЛУЧЕВАЯ биомаркеры также неинвазивный, который является клиническим преимуществом по сравнению с молекулярными биомаркеров. Некоторые из биомаркеров на основе изображений являются X-Ray , компьютерной томографии (КТ), позитронно — эмиссионной томографии (ПЭТ), Покадровый эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и магнитно — резонансная томография (МРТ).

Смотри также:

• …»>Организмы, которые практически не стареют
• Модернизация профсоюзов
• Радикальное продление жизни — в вопросах и ответах
• Геропротекторы помогут продлить молодость
• КЛЕТКА (Вселенная внутри нас)
• НАНОМЕДИЦИНА: лечить людей на уровне молекул
• Борцы со старением: Обри ди Грей и его проект SENS

Похожие компасы

Организмы, которые практически не стареют

Старость — не неизбежность, а программа, которую можно отменить. Доводом в пользу возможности механизма старения у человека может служить тот факт, что в мире существуют живые организмы, которые практически не умирают от старости. Ученые придумали для них термин (negligible senescence) организмы. На сегодня известно несколько десятков таких видов.

Модернизация профсоюзов

Что должно стать идеологией профсоюзного движения в XXI веке? Как должна проходить модернизация профсоюзов? Компас представляет позицию Председателя Федерации организаций профсоюзов Костромской области Михаила Батина.

Радикальное продление жизни — в вопросах и ответах

Радикальное продление жизни — тема, вызывающая много споров. Нужно ли это? Возможно ли? К чему приведет?
Этот компас содержит ответы на основные вопросы о радикальном продлении жизни.

Геропротекторы помогут продлить молодость

Прожить молодым дольше можно, если позаботиться о своем здоровье. Существуют средства, способные значительно увеличивать продолжительность жизни. Они носят название геропротекторов (что буквально означает ). В отличие от гериатрических средств, предназначенных для лечения заболеваний у пожилых или улучшения качества их жизни, геропротекторы могут и должны применяться уже в молодом и зрелом возрасте.

КЛЕТКА (Вселенная внутри нас)

Знаете ли вы, что происходит внутри вас, когда вы работаете, едите, спите, путешествуете, в общем — живете? Если об основных процессах, происходящих в органах человеческого тела, мы еще имеем какое-то представление, то о событиях микромира — жизни наших клеток — мы знаем очень мало.

НАНОМЕДИЦИНА: лечить людей на уровне молекул

Всего полтора века назад мир удивлялся фантастическому умению лесковского Левши подковать блоху. Надо полагать, что его гвоздочки были сравнимы с толщиной человеческого волоса — около десятой доли миллиметра. Ныне же речь идет уже о совсем других величинах — нанометрах (одна миллиардная часть метра .
Для сравнения:
Атом — 0,1 нм;
ДНК (ширина) — 2 нм;
Протеин — 5-50 нм;
Бактерии — 1-10 нм;
Белые клетки крови — 10 нм.

Борцы со старением: Обри ди Грей и его проект SENS

Английский геронтолог, доктор наук Обри Ди Грей — организатор широкой международной программы под эгидой проекта SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence — стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами).

Ди Грей считает что, даже не зная фундаментальных причин старения, можно резко замедлить и даже сделать его пренебрежимым. Для этого необходимо разорвать цепочки процессов старения организма в их — там, где ученые в состоянии это сделать.

Биомаркеры старения

Биомаркеры старения — объективные физиологические показатели состояния органов и систем организма, с помощью которых определяются характеристики темпа старения, типа его течения, а также проводится оценка индивидуальных рисков здоровья, включая прогноз развития ряда заболеваний. Биомаркеры старения — это примерно 100 биохимических показателей, сигнализирующих о старении организма.
Биомаркеры показывают, стареет ли ваш организм быстрее или медленнее, чем положено.

Исследования по разработке биомаркеров старения должны стать одним из направлений национальной программы увеличения продолжительности жизни населения России

Поэтому так важно добиться государственного финансирования этих исследований

Физическое обследование на предмет старения

Общее клиническое исследование, которое включает измерение уровня холестерина в крови (липопротеин низкой плотности — НПЛ, липопротеин высокой плотности — ВПЛ и общий), уровня глюкозы и кровяного давления, должен проводить любой врач. А серия сложных тестов может определить биомаркеры старения, которые окажутся полезными в предсказании вашего личного риска, связанного с возрастными болезнями.
Доктор Винсент Джампапа, научный руководитель, и его группа из Международного института долголетия в Монклере (штат Нью-Джерси), сформулировали Матричный протокол биомаркеров, который измеряет степень старения на четырех уровнях:
общая функция организма,
анализ кожи,
молекулярный анализ,
анализ ДНК.

Они включают:
отношение мышечной массы тела к жировой массе
гибкостьаэробная выносливость
плотность костей
время тактильной реакции
объем форсированного выдоха
проверка зрения и слуха

Уровень 2. Биомаркеры старения на клеточном уровне

Они включают биопсию кожи на участках, не подверженных солнечному свету, но обнаруживающих признаки старения кожи. Этот анализ включает:
изменение базовой мембраны
скорость обращения эпидермиса
соотношения коллагена
архитектура жировых желез
микрососудистые изменения
содержание эластичных волокон

Уровень 3. Биомаркеры старения на молекулярном уровне

Включают биохимические пробы ключевых гормонов:гормон роста человекатиреоидный гормонклеточный фермент Q10
чувствительность к инсулину
белки теплового шока
анализы крови на онкогены
сывороточные уровни антиоксидантов

Уровень 4. Биомаркеры старения на хромосомном уровне

Они еще только разрабатываются и пока еще имеют природу скорее футуристическую. Они включают позицию теломера и скорость распада ДНК. Ученые из Международного института долголетия также разработали анализ крови, который будет способен отслеживать повреждения ДНК, чтобы иметь возможность точно сказать, какое воздействие оказывает терапевтическая борьба со старением на снижение уровня повреждений ДНК в ваших клетках.

Подобные тесты — это волна будущего, которая преобразит медицинскую практику. Результаты, полученные врачами от вас, станут основой будущих знаний, которые помогут сделать эту науку частью медицины будущего. И этому есть благородная цель — стремление к продлению энергичной, функциональной, потенциально безграничной жизни.

Еще по этой теме

• Метод ранней диагностики болезни Альцгеймера
• Количественная оценка биологического возраста
• Биомаркеры старения (5 видов)

• Тест самостоятельного определения своих потребностей в гормоне роста
• Тест на долголетие
• Тест: Физиология старения
• Тест для определения скорости старения
• Тест для определения недостаточности энергии почек и развития процесса старения
• Тесты: Диагностика дефицита гормона роста и диагностика темпа старения

Лекарственное средство

После сердечного приступа целый ряд различных сердечных биомаркеров может быть измерено , чтобы точно определить , когда произошло нападение , и насколько серьезна это было.

В медицине , биомаркер может быть прослеживаемым вещество , которое вводится в организм в качестве средства для изучения функции органа или других аспектов здоровья. Так , например, хлорид рубидий используется в качестве радиоактивного изотопа для оценки перфузии сердечной мышцы.

Она также может представлять собой вещество , чье определение указывает на конкретное болезненное состояние, например, наличие антител может указывать на инфекцию . Более конкретно, биомаркером указывает на изменение в экспрессии или состояния белка , который коррелирует с риском или прогрессирования заболевания, или с восприимчивостью заболевания к данному лечению.

Одним из примеров часто используемых биомаркеров в медицине является простат-специфического антигена (ПСА). Этот маркер может быть измерена как прокси — сервер размера простаты с быстрыми изменениями потенциально указывает на рак. Самый крайний случай будет обнаруживать мутантные белки как рак специфических биомаркеров через выбранных мониторинга реакции (SRM), так как мутантные белки могут исходить только от существующей опухоли, обеспечивая тем самым в конечном счете , лучшую специфичность для медицинских целей.

Биомаркеры , используемые для персонализированной медицины , как правило , классифицируются либо как прогностические. Примером может служить KRAS, онкоген , который кодирует GTPase участвует в нескольких путей передачи сигнала . Прогностические биомаркеры указывают вероятность исхода пациента , независимо от специфического лечения. Прогнозные биомаркеры используются для оптимизации идеальных методов лечения, а также указывает на вероятность выгоды от специфической терапии. Биомаркеры для точного онкологии , как правило , используются в молекулярной диагностики хронической миелоидной лейкемии , толстой кишки , молочной железы и легкого рака, а также в меланоме .

организации

Поскольку проект компиляции библиотеки проверенными биомаркеров требует огромного количества ресурсов, FDA поощряет создание консорциумов между государственными и частными организациями в целях содействия обмену данными для квалификации и валидации биомаркеров.

Консорциум биомаркеров был создан Фонд Национальных институтов здравоохранения , Национальный институт здравоохранения , пищевых продуктов и медикаментов и фармацевтических исследований и производителей Америки . Это государственно-частное партнерство биомедицинских исследований , направленных на предоставление грантов для генерации данных для клинической квалификации биомаркеров.

Консорциум Тестирование Predictive безопасности, был создан Critical Path института и пищевых продуктов и медикаментов , чтобы разработать структуру , необходимую для обмена данными между ее членами , с тем чтобы биомаркеров квалификации легче. Они также работают с регулирующими органами , чтобы заменить в настоящее время неструктурированного процесса квалификации.

В 2001 году отдел радиологии в Massachusetts General Hospital , MGH основал Центр биомаркеров в визуализации, центр , посвященный поощрять развитие и использование биомаркеров изображений. Их первоначальный проект был в каталог известных биомаркеров для того , чтобы сделать их доступными для ученых, регулирующих органов и представителей промышленности ( в настоящее время доступны на их сайте). Каталог включает в себя патологии , специфичные для биомаркеров, исследователь (ы) , участвующих в создании и использовании биомаркеров, а также методы , используемые в обнаружении биомаркера.

Международный консорциум рака биомаркеров был создан для оказания помощи в обнаружении биомаркеров путем облегчения координированных исследований и эффективного использования ресурсов. Каждая международная команда выбирает сайт (ы) рака для исследования функции самостоятельно, и обеспечивает свои собственные средства. Президент организации, Леланд Хартвелл , является премия Нобелевский лауреат по физиологии / медицины в 2001 году.

Единые протоколы для обработки изображений в клинических испытаниях (UPICT) был создан Американского колледжа радиологии .

Визуализации Ответные оценки команды был создан Национальный институт рака и AACI продвигать роль визуализации в оценке ответа на терапию и увеличить применение количественных, анатомических, функциональных и молекулярных оконечных изображений в клинических терапевтических исследованиях. Цели укрепления клинического взаимодействия между учеными изображений и онкологическими исследователями.

Онкология биомаркеров Инициатива Квалификация была создана пищевых продуктов и медикаментов и Национального института рака , чтобы квалифицировать новые биомаркеры рака. Их первый проект включает в себя ПЭТ в неходжкинской лимфомы .

требования биомаркеров

При хронических заболеваниях, лечение которых может потребоваться пациенты принимать лекарства в течение многих лет, точный диагноз особенно важен, особенно когда сильные побочные эффекты , как ожидается , от лечения. В этих случаях биомаркеры становятся все более и более важным, потому что они могут подтвердить сложный диагноз или даже сделать это возможным , в первую очередь. Целый ряд заболеваний, такие как болезнь Альцгеймера или , часто начинается с ранней, бессимптомной фазой. У таких больных бессимптомного может быть больше или меньше вероятности развития симптомов на самом деле. В этих случаях биомаркеры помогают идентифицировать людей с высоким риском надежно и своевременно , с тем , что они либо могут быть обработаны до появления заболевания или как можно скорее после этого.

Для того, чтобы использовать биомаркеров для диагностики, образец материала должен быть легко получить, насколько это возможно. Это может быть пробой крови врачом, моча или слюны образцом, или каплей крови, как тот диабет пациенты извлекают из своих собственных пальцев для регулярного контроля сахара в крови.

Для быстрого начала лечения, скорость , с которой результат получается из теста биомаркеров имеет решающее значение. Экспресс — тест , который обеспечивает результат уже через несколько минут, является оптимальным. Это позволяет врачу обсудить с пациентом , как действовать и в случае необходимости немедленно начать лечение после испытания.

Естественно, метод обнаружения биомаркеров должны быть точными и, как легко носить с собой, как это возможно. Результаты различных лабораторий не могут существенно отличаться друг от друга, и биомаркеров, естественно, должна быть доказана его эффективность для диагностики, прогнозирования и оценки риска пострадавших заболеваний в независимых исследованиях.

Биомаркеров для клинического использования необходима хорошая чувствительность и специфичность , например ≥0.9, и хорошую специфичность , например ≥0.9 , хотя они должны быть выбраны с населением в виду , так что положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность являются более актуальными.

Классы биомаркеров

Три широких класса биомаркеров являются прогностическими биомаркеры , прогностические биомаркеры и фармакодинамических биомаркеров .

прогностические биомаркеры

Прогностические биомаркеры дают вмешательство независимой информации о состоянии болезни с помощью скрининга, диагностики и мониторинга заболеваний. Прогностические биомаркеры могут означать лицо в латентном период естественной истории болезни , , что позволяет оптимальную терапию и профилактику до окончания этого заболевания. Прогностические биомаркеры дают информацию о состоянии болезни путем измерения внутренних предшественников , которые увеличивают или уменьшают вероятность достижения заболевания. Например, артериальное давление и уровень холестерина являются биомаркеров для сердечно — сосудистых заболеваний . Прогностические биомаркеры могут быть прямыми или косвенными причинным путем болезни. Если прогностический биомаркер является прямым шагом в причинном пути, это один из факторов или продуктов болезни. Прогностический биомаркер может быть косвенно связан с заболеванием , если он связан с изменением , вызванным воздействием, или связанный с неизвестным фактором , связанным с воздействием или болезнью.

Прогнозные биомаркеров

Прогнозные биомаркеры измерить эффект препарата и сказать , если препарат имеет свою ожидаемую активность, но не предлагают никакой прямой информации о болезни. Прогнозные биомаркеры высокую чувствительность и специфичность; поэтому они повышают диагностическую достоверность лекарственного средства или сайт-специфический эффект токсина путем устранения смещения отзыва и субъективности из тех , кто подвергается. Например, когда человек подвергается воздействию лекарственного препарата или токсин, концентрация этого препарата или токсина в организме, или биологической эффективной дозе , обеспечивает более точное предсказание для эффекта препарата или токсина по сравнению с оценкой или измерения токсин от происхождения или внешней среды.

Фармакологические биомаркеров

Фармакодинамика (PD) биомаркеры можно измерить прямое взаимодействие между лекарственным средством и его рецептором. Фармакодинамические биомаркеры выявить механизмы наркотиков, если препарат имеет свой предполагаемый эффект на биологии заболевания, идеальных концентраций биологических дозирования и физиологических механизмов ответа / сопротивления. Фармакодинамические биомаркеры имеют особое значение в механизмах наркотиков опухолевых клеток, где фармакодинамические конечные точки для лекарственных вмешательств могут быть оценены непосредственно на опухолевых тканях. Так , например, фосфорилирование белков биомаркеры показывают изменения в целевых протеинкиназах и активации нижерасположенных сигнальных молекул.

Назначение биомаркеров

Биомаркеры используют при разработке медицинских препаратов, преследуя две основных цели:

1. Оптимизация процессов разработки медицинского препарата

Клинические испытания направлены на измерение реакции пациентов на лечение. Если измерить такую реакцию непосредственным образом не представляется возможным, биомаркеры становятся альтернативным способом измерения результатов (они служат суррогатными конечными точками).

Использование проверенных биомаркеров в качестве суррогатных конечных точек имеет ряд преимуществ:

• их можно измерять на более ранних этапах, более легкими способами или чаще, что позволяет говорить о более точных результатах;
• на них могут оказывать меньшее воздействие другие виды лечения, уменьшается размер необходимой выборки, что позволяет исследователям принимать более оперативные решения.
• Использование биомаркеров в качестве суррогатных конечных точек при заболеваниях с плохим прогнозом имеет важные преимущества с этической точки зрения.

Показательным примером использования биомаркера в качестве суррогатной конечной точки является разработка антиретровирусных медицинских препаратов для лечения ВИЧ и СПИД. Ранее такие исследования основывались на четких клинических конечных точках, таких, как прогрессирование ВИЧ в СПИД и (или) выживаемость среди пациентов. Теперь в качестве суррогатных конечных точек можно использовать изменения, происходящие на клеточном уровне (например, уровень CD4 лимфоцитов) и изменение уровня вируса иммунодефицита РНК в плазме.

2. Адаптирование лечения под индивидуальные случаи

Изучение биомаркеров позволяет легче прогнозировать риск развития заболевания у определенного человека, вероятный ход развития заболевания после того, как оно определено, и возможную реакцию пациента на медицинский препарат. Все это позволяет принимать более безопасные и более эффективные решения касательно лечения.

Например,

• уровень сахара в крови пациента можно использовать для мониторинга реакции организма на лечение диабета,
• снимки головного мозга пациента, полученные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), можно использовать для мониторинга прогрессирования болезни при рассеянном склерозе.

Кроме того, во время разработки новых медицинских препаратов обнаруживается и используется множество новых биомаркеров. Во многих случаях здесь применяется геномика (анализ изменений, происходящих на генном уровне), протеомика (анализ изменений на уровне белка) и (или) метаболомика (анализ различий в химических молекулах, которые играют важную роль в функционировании организма или клетки).

проверка регулирования

Доказательство концепции

Ранее используемые для определения конкретных характеристик биомаркеров, этот шаг необходим для выполнения в месте проверки этих преимуществ. Большое количество кандидатов должно быть проверено , чтобы выбрать наиболее важные из них.

Экспериментальная проверка

Этот шаг позволяет разрабатывать наиболее приспособленный протокол для повседневного использования биомаркера. Одновременно можно подтвердить актуальность протокола с различными методами (гистология, ПЦР, ИФА, …) и определить слои на основе результатов.

Аналитические характеристики проверки

Одним из наиболее важных шагов, он служит для определения конкретных характеристик кандидата биомаркер до разработки рутинного теста. Некоторые параметры считаются в том числе:

• чувствительность
• специфичность
• прочность
• точность
• воспроизводимость

стандартизации протокола

Это оптимизирует проверенный протокол для повседневного использования, включая анализ критических точек с помощью сканирования всей процедуры, чтобы идентифицировать и контролировать потенциальные риски.