Фармакологическое действие
Аллеста- гиполипидемический препарат.Основной действующий компонент – симвастатин.После приема внутрь симвастатин гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, имеющий высокую ингибирующее активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может состоять как по снижению концентрации ХС ЛПОНП, так и по стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному выработки и увеличенного катаболизма холестерина ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются при лечении симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.
Показания
Гиперхолестеринемия.Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие не медикаментозные средства лечения (например физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно.Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другой липидоснижающей лечения (например афереза липидов низкой плотности) или, если такие методы лечения не являются надлежащими.Сердечно-сосудистая профилактика.Снижение риска летальности у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой Кардиопротекторной терапии.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Після прийому внутрішньо симвастатин, який є неактивним лактоном, гідролізується з утворенням β—гідроксикислотного похідного – основного метаболіту, що має високу інгібуючу активність відносно ГМГ—КоА—редуктази (3—гідрокси—3—метилглутарил—коензим А редуктази), ферменту, що каталізує початкові і проміжні стадії біосинтезу ХС.
Результати клінічних досліджень показують ефективність симвастатину відносно зниження рівня загального ХС у плазмі крові, а також рівня ЛПНЩ, ЛПДНЩ і ТГ, а також підвищення рівня ЛПВЩ у пацієнтів з гетерозиготною сімейною і несімейною гіперхолестеринемією, а також змішаною гіперліпідемією у випадках, коли підвищений рівень ХС є чинником ризику та призначення однієї тільки дієти недостатньо.
Помітний терапевтичний ефект відзначали через 2 тижні лікування, досягаючи максимуму на 4—6—й тиждень, що зберігався при подальшому прийомі препарату. У разі припинення прийому симвастатину концентрація загального ХС в крові поверталася до рівня, що був до початку лікування.
Активний метаболіт симвастатину є специфічним інгібітором ГМГ—КоА—редуктази, ферменту, що каталізує реакцію утворення мевалонату з ГМГ —КоА. Оскільки процес утворення мевалонату з ГMГ—КoA відбувається на ранньому етапі біосинтезу ХС, вважається, що лікування симвастатином не має призводити до накопичення в організмі потенційно токсичних стеролів. Більш того, ГMГ—КoA у свою чергу досить швидко перетвориться в ацетил—КоА—речовину, що бере активну участь в багатьох біосинтетичних процесах організму.
Ф армакокінетика.
Всмоктування. Всмоктуванню піддається близько 85 % перорально прийнятої дози симвастатину.
Метаболізм . Основними активними метаболітами симвастатину у плазмі крові є бетагідроксиацид і його 6—гідроксі, 6—гідроксиметил і 6— ексометилен похідні. Максимальна концентрація метаболітів симвастатину у плазмі крові досягається упродовж 1,3—2,4 годин після одноразового прийому. Є дані про досягнення максимальної концентрації симвастатину і його метаболітів у період до 4 годин і її повільне зниження через 12 годин приблизно на 10 %.
При прийомі симвастатину в рекомендованих терапевтичних дозах (5—80 мг на добу) зберігається лінійний характер профілю AUC активних метаболітів у системному кровотоці. Лінійна залежність зберігається при підвищенні дози до 120 мг. Симвастатин є неактивним лактоном, який легко гідролізується, перетворюючись на бета-гидроксикислоту (L—654,969), потужний інгібітор ГМГ—КоА—редуктази. У плазмі крові визначають метаболит L —654,969 і ще 4 активних метаболіти.
Інгібування ГМГ—КоА—редуктази лежить в основі усіх фармакокинетичних досліджень метаболітів бета—гідроксикислоти (активних інгібіторів). І ті, і інші визначаються у плазмі крові при призначенні симвастатину.
Розподіл. Після прийому внутрішньо в печінці визначають вищі концентрації симвастатину, ніж в інших тканинах. Концентрація активної форми симвастатину
(L—654,969) в системному кровотоці складає ≤ 5 % від перорально прийнятої дози; 95 % цієї кількості знаходиться у пов’язаному з білками стані. У результаті активного метаболізму симвастатину в печінці (у чоловіків – понад 60 %) визначається його низький рівень у загальному кровотоку. Можливість проникнення симвастатину через ГЕБ і гематоплацентарний бар’єр не вивчено.
Виведення . При первинному проходженні через печінковий кровотік симвастатин метаболізуеться з наступним виведенням препарату і його метаболітів з жовчю. У дослідженні 100 мг препарату, що призначали в капсулах (5 капсул по 20 мг), мічений С14 симвастатин накопичувався в крові, сечі і фекаліях. Близько 60 % міченого препарату виявлено в калових масах і близько 13 % – в сечі. Коефіцієнт варіації AUC у загальному кровотоці не залежить від дози симвастатину. У цьому дослідженні пацієнти приймали внутрішньо таблетки симвастатину у дозах 5; 10; 20; 60; 90 і 120 мг.
Прийом їжі (у рамках стандартної гіпохолестеринової дієти) безпосередньо після прийому симвастатину не порушував фармакокінетичний профіль препарату. Фармакокинетичні показники при прийомі разової дози і тривалому лікуванні симвастатином демонструють, що симвастатин не накопичується у тканинах при тривалому лікуванні. Максимальна концентрація інгібіторів у плазмі крові досягається у продовж 1,3—2,4 годин після прийому препарату.
У дослідженні пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) після прийому однієї дози препарату концентрація інгібіторів ГМГ—КоА—редуктази у плазмі крові була приблизно в 2 рази вищою, ніж у здорових добровольців.
Спосіб застосування та доз и
Добова доза складає 5—80 мг, приймати 1 раз на добу ввечері.
При підборі дози препарату титрування слід робити з тимчасовим інтервалом не менше 4 тижнів, до досягнення максимальної добової дози 80 мг, яку приймають 1 раз на добу ввечері. Дозу 80 мг призначають тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з високим ризиком розвитку серцево— судинних ускладнень.
Пацієнти з гіперхолестеринемією .
До початку медикаментозного лікування препаратом Аллеста пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринову дієту, яка має тривати протягом усього курсу лікування.
Початкова доза зазвичай становить 10-20 мг 1 раз на добу ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне зниження рівня ЛПНЩ (більше, ніж на 45 %), початкова доза може становити 20-40 мг один раз на добу, ввечері. У разі необхідності корекцію режиму дозування можна провести з інтервалом 4 тижні.
Пацієнти з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
Хворим з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, препарат Аллеста рекомендований у дозі 40 мг на добу, що приймають одноразово ввечері або 80 мг на добу за 3 прийоми: 20 мг вранці, 20 мг вдень і 40 мг ввечері. Таким пацієнтам препарат Аллеста призначають як доповнення до інших методів гіполіпідемічної терапії (плазмаферез ЛПНЩ) або без них, якщо проведення цих методів лікування неможливе.
Хворі на ІХС або з високим ризиком розвитку ІХС.
Стандартна початкова доза препарату Аллеста для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) у хворих на цукровий діабет, пацієнтів з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів із захворюванням периферичних судин, а також пацієнтів з ІХС складає 20—40 мг 1 раз на добу ввечері. Медикаментозну терапію можна розпочати із застосування дієти і лікувальної фізкультури. При необхідності слід скорегувати дозу.
Супутня терапія.
Препарат Аллеста ефективний як у якості монотерапії, так і в комбінації з секвестрантами жовчних кислот. Дозування має відбуватися за 2 години до або через 4 години після прийому жовчної кислоти.
Для пацієнтів, які приймають циклоспорин, даназол, гемфіброзил або інші фібрати (окрім фенофібрата) з препаратом Аллеста, максимальна рекомендована доза препарату складає 10 мг на добу. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Аллеста приймають аміодарон або верапаміл, добова доза препарату не має перевищувати 20 мг.
Дозування при нирковій недостатності.
У хворих з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) помірної тяжкості немає необхідності в зниженні дози препарату. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну
Діти і підлітки (10-17 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
Початкова рекомендована доза зазвичай складає 10 мг на добу увечері.
Рекомендовані дози – 10—40 мг на добу; максимальна рекомендована доза – 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально відповідно до призначеного лікування.
Поб і чні реакції.
Побічні реакції наведені нижче відповідно до частоти виникнення: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100,
З боку крові і лімфатичної системи:
рідко: анемія.
Психічні розлади:
дуже рідко: безсоння.
Наступні побічні реакції були зареєстровані при застосуванні деяких статинів: порушення сну, у тому числі безсоння і нічні кошмари; сексуальна дисфункція; депресія; виняткові випадки інтерстиціального захворювання легенів, особливо при тривалій терапії.
З боку нервової системи:
рідко: головний біль, парестезії, запаморочення, периферична нейропатія;
дуже рідко: порушення пам’яті.
З боку шлунково-кишкового тракту:
рідко: запор, біль у животі, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.
З боку гепатобилиарної системи:
рідко: гепатит/жовтяниця;
дуже рідко: печінкова недостатність.
З боку шкіри і підшкірножирової клітковини:
рідко: висип, свербіж, алопеція.
З боку кістково-м’язової системи:
рідко: міопатія, рабдоміоліз, міалгія, м’язові судоми.
Ураження організму в цілому і порушення, що виникають у місці введення:
рідко: астенія.
Рідко був зареєстрований синдром підвищеної чутливості до препарату, що проявляється наступними порушеннями: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматоїдна поліміалгія, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищення ШОЕ, артрит, артралгія, кропив’янка, фотосенсибілізація, гарячка, припливи крові, задишка і загальне нездуження.
Дослідження:
рідко: підвищення рівня сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, гама—глутамілтранспептидази), підвищення концентрації лужної фосфатази, підвищення рівня сироваткової креатинфосфокінази (КФК).
