Талидомид инструкция по применению цена отзывы аналоги

Показания к применению препарата Талидомид

Инструкция по применению Талидомида указывает, что в настоящее время основное предназначение лекарства – лечение множественной миеломы, не реагирующей на стандартное противоопухолевое лечение или рецидивирующей после курса цитостатиков. Также Талидомид назначают пациентам пожилого возраста, если их состояние здоровья не позволяет проходить химиотерапию.

При неэффективности стандартных схем лечения препарат Талидомид может быть назначен при различных патологиях, но только под наблюдением специалистов:

псориазе;
системной красной волчанке;
рецидивирующей полиморфной эритеме;
синдроме Шегрена;
ревматоидном артрите;
саркоме Капоши;
саркаидозе.

Талидомид также применяют одновременно с Дексаметазоном для подготовки пациента к пересадке костного мозга.

Тератогенного

Тератогенность талидомида была предметом многочисленных дискуссий и на протяжении многих лет многочисленные гипотезы были предложены. Два из наиболее известных была анти-ангиогенез гипотеза и окислительная стресс модель гипотеза, со значительными экспериментальными данными , подтверждающих эти две гипотез относительно тератогенного талидомида в.

В последнее время новые находки выяснилось , что предложить новый механизм тератогенности. Cereblon является 51 к Да белок локализован в цитоплазме , ядре и периферической мембраны клеток в многочисленных частях тела. Он действует как компонент убиквитинлигазы E3 , регулирующих различные процессы развития, в том числе эмбриогенеза , канцерогенеза и регуляции клеточного цикла, через деградации ( ) неизвестных субстратов. Талидомид был показан, связывается с cereblon, ингибирование активности убиквитина — лигазы Е3, что приводит к накоплению лигазы субстратов и понижающей регуляции фактора роста фибробластов 8 (FGF8) и FGF10 . Это нарушает положительную обратную связь между этими двумя факторами роста, возможно , в результате чего оба множественные врожденные дефекты и эффекты анти-миеломы.

Результаты также подтверждают гипотезу о том, что увеличение экспрессии cereblon является существенным элементом эффекта анти-миеломов оба леналидомида и pomalidomide. Выражение Cereblon было в три раза выше, в ответе пациентов по сравнению с не-респондер и более высокой экспрессией cereblon был также связан с частичной или полной реакцией в то время как нижнее выражение было связанно со стабильным или прогрессирующим заболеванием.

Особые указания

Прежде, чем начинать принимать Талидомид, женщине необходимо начать предохранение от нежелательной беременности и продолжать на протяжении минимум трех месяцев после принятия последней дозы.

Перед употреблением первой дозы, необходимо провести тест на беременность и повторять регулярно на протяжении всего курса лечения. Мужчинам во время лечения необходимо использовать качественные латексные презервативы.

Пациентам во время приема Талидомида и после окончания курса лечения запрещено быть донорами крови, спермы и яйцеклеток.

Во время курса лечения запрещено употреблять спиртосодержащие напитки. Из-за седативного эффекта рекомендуется отказаться от управления автомобилем и другими небезопасными видами деятельности, требующими концентрации внимания.

Фармакокинетика

талидомид

талидомид
Т _макс	4-6 часов по предметам с ММ
связывание с белками	55-65%
Метаболиты	гидролизованный метаболиты
Период полураспада [т _1/2 ]	5.5-7.6 часов

Lenalidomide

Lenalidomide
Т _макс	0.6-1.5 часов у здоровых испытуемых 0,5-4 часов по предметам с ММ
связывание с белками	~ 30%
Метаболиты	Не изучены еще
Период полураспада [т _1/2 ]	3 часа у здоровых субъектов 3.1-4.2 часов по предметам с ММ

Pomalidomide

Pomalidomide
Т _макс	0,5-8 часов
связывание с белками	неизвестный
Метаболиты	неизвестный
Период полураспада [т _1/2 ]	6.2-7.9 часов

апремиласт

апремиласт
Т _макс	1.5-2 часов у здоровых испытуемых Срединные 2 часа у больных с тяжелой бляшки типа псориаза
связывание с белками	~ 90%
Метаболиты	О -desmethyl апремиласта глюкуронид и деметилированный апремиласт наряду с гидролизованными продуктами
Период полураспада [т _1/2 ]	8.2 часов

Синтез

Ниже описаны схемы для синтеза талидомида, леналидомида, pomalidomide и апремиласта, как сообщалось из видной первичной литературы

Обратите внимание , что эти схемы синтеза не обязательно отражают органические стратегии синтеза , используемые для синтеза этих отдельных химических объектов

талидомид

Схема 1:

Схема 2:

Синтез талидомида, обычно проводилось , как показано на схеме 1. Этот синтез является достаточно упрощенным три этапа. Недостаток этого процесса , однако, что последний шаг требует реакции высокотемпературного расплава , который требует несколько перекристаллизаций и не является совместимым со стандартным оборудованием.

Схема 2 представляет собой новый путь синтеза , который был разработан , чтобы сделать реакцию более прямой и производить лучшие выходы. Этот маршрут использует L -glutamine , а не L глутаминовую кислоту в качестве исходного материала , и, позволяя ему вступать в реакцию с N -carbethoxyphthalimide дает ‘ N -phthaloyl- L -glutamine (4), с выходом 50-70%. Вещество 4 затем перемешивают в смеси с карбонилдиимидазолом ( CDI ) с достаточным количеством 4-диметиламинопиридина ( DMAP ) в тетрагидрофуране ( ТГФ ) , чтобы катализировать реакцию , и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 15-18 часов. Во время кипения с обратным холодильником талидомида кристаллизуют из смеси. Заключительный шаг дает выход талидомида 85-93%, в результате чего общий выход до 43-63%.

Lenalidomide и pomalidomide

Схема 3:

Оба аналогов аминокислот получают из конденсации 3-аминопиперидин-2,6-диона (соединение 3) , которое синтезируется в два этапа реакции из коммерчески доступного Cbz — L -glutamine. Cbz- л -glutamine обрабатывают CDI кипячении с обратным холодильником в ТГФ с получением CBZ-aminoglutarimide. Для удаления защитной группы Cbz гидрогенолиз при 50-60 фунтов на квадратный дюйм водорода с 10% Pd / C , смешанного с этилацетатом и HCl, была выполнена. Сформулировали гидрохлорид (соединение 3 на схеме 3) затем подвергают взаимодействию с 3-нитрофталевого ангидрида в уксусной кислоте нагреванием с обратным холодильником с получением 4-нитро — замещенный аналог талидомида и нитрогруппы затем восстанавливают гидрированием с получением pomalidomide.

Схема 4:

Леналидомид синтезируют аналогичным образом с использованием соединения 3 (3-аминопиперидин-2,6-дион) обрабатывают нитро-замещенный метил-2- (бромметил) бензойной кислоты и гидрированием нитрогруппы.

апремиласт

Схема 5:

При синтезе апремиласта, соединение 3 в схеме 5 получает с выходом 41% из соединени 2 , обработанной гексаметилдисилазид лития , в смеси с диметилсульфоном литии и бортрифторэтератом. Разрешение соединения 3 было достигнуто путем обработки его N -acetyl- L — лейцин с получением 3S. Заключительный шаг затем использует конденсацию 3- N -acetylaminophthalic ангидрид с 3S с получением апремиласта (1S) с выходом 75%.

Негативное воздействие талидомида на организм

Тератогенное воздействие

Дефект ступни, вызванный талидомидом

Талидомид представляет наибольшую опасность на ранних стадиях беременности. Критический период для плода — 34—50 дней после последней менструации у женщины (от 20 до 36 дней после зачатия). Вероятность появления ребёнка с физическими деформациями появляется после приёма всего одной таблетки талидомида в этот промежуток времени.

Повреждения плода, вызванные талидомидом, касаются самых разнообразных частей тела. Среди наиболее распространённых внешних проявления выделяются дефекты или отсутствие верхних или нижних конечностей, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влияет на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы, а также может приводить в отдельных случаях к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом. Дефекты конечностей носят названия фокомелия и амелия (дословный перевод с латинского языка это «тюленья конечность» и «отсутствие конечности» соответственно), которые проявляются в виде некоего подобия тюленьих ласт вместо конечности или практически полного их отсутствия.

Согласно собранным Ленцем данным, около 40 % новорождённых, подвергшихся воздействию препарата на стадии развития плода, умерли до своего первого дня рождения. Некоторые разрушительные воздействия (в частности, касающиеся половой системы ребёнка) могут проявиться только через много лет после рождения и могут быть выявлены только в результате тщательного анализа.

Механизм тератогенного воздействия

Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего. Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.

Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.

Другие побочные эффекты

Кроме воздействия на плод, приём талидомида может негативно влиять и на принимающего препарат человека. К побочным явлениям могут относиться слабость, головная боль, сонливость, головокружение, нарушения менструального цикла у женщин, повышение температуры. В некоторых случаях приём талидомида может приводить к развитию периферического неврита.

Инструкция по применению Талидомида

Когда назначают Талидомид, необходимо строго придердиваться назначенной дозировки. Согласно инструкции по применению Талидомида, таблетки недопустимо измельчать или разжевывать. Лекарство Талидомид рекомендуется принимать перед сном из-за выраженного снотворного эффекта.

Пероральное применение Талидомида

Применение Талидомида начинается с минимальной дозы – 200 мг. один раз в сутки. При хорошей переносимости раз в неделю дозу увеличивают на 100 мг. максимальная суточная дозировка – 800 мг., но из-за токсичности препарата специалисты предпочитают не назначать более 400 мг. в сутки.

Корректировка дозы

Если появляются признаки токсического действия препарата или появляются побочные реакции, то возможно назначение минимальной поддерживающей дозы – 25-100 мг. в сутки.

По рекомендации врачей в тяжелых случаях максимальная суточная дозировка может составлять 1200 мг.

Побочные эффекты

Талидомид вызывает различные побочные эффекты, и самое опасное их них возникает, если лекарство принимала беременная женщина. Из-за тератогенных свойств препарата развиваются самые разнообразие врожденные отклонения, самое частое из них – рождение ребёнка с отсутствием конечностей.

На фоне длительного приема Талидомида могут развиваться нейропатии. Чаще всего они развиваются, когда суммарно было принято около 85 г. препарата. Но в редких случаях, из-за индивидуальной чувствительности к Талидомиду, нейропатия может возникнуть и при приеме 3 г. лекарства.

Характерные признаки нейропатии:

потеря чувствительности конечностей;
парестезии;
онемение отдельных участков тела;
мышечная слабость.

Со стороны психики возможны следующие нарушения – депрессия, повышенная нервозность, частая смена настроения, помутнение сознания, гипервозбудимость, снижение либидо.

Со стороны системы кроветворения возможные следующие реакции: эозинофилия, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
Последствия после применения Талидомида со стороны метаболизма – задержка воды в организме, повышение или снижение уровня сахара, гиперлипидемия, анорексия, избыточный аппетит, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы может появиться большое количество побочных реакций: аритмия, брадикардия, ортостатическая гипотензия, тромбоэмболия, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляции предсердия, перикардит.

Побочные реакции со стороны кожи:

эритема;
экзантема;
поражения ногтей;
токсический эпидермальный некролиз;
фотосенсибилизация;
отеки кожи;
крапивница;
акне;
гиперемия;
гипергидроз;
экзантематозный пустулёз;
буллезные высыпания.

Другие последствия после применения Талидомида: общее ухудшение самочувствия, повышенная утомляемость, развитие бактериальных инфекций, астения.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Один из двух активных компонентов Лидамитола – толперизона гидрохлорид, центральный миорелаксант, точный механизм действия которого не установлен. Вследствие мембраностабилизирующей эффективности вещество предотвращает проведение возбуждения в первичных афферентных волокнах, блокирует моносинаптические и полисинаптические рефлексы спинного мозга. Предположительно вторичный механизм его действия заключается в блокировании высвобождения трансмиттера посредством блокады поступления в синапсы ионов кальция.

Также к фармакологическим эффектам толперизона гидрохлорида относятся:

понижение рефлекторной готовности в ретикулоспинальных путях ствола мозга;
усиление периферического кровообращения (не связано с его влиянием на центральную нервную систему; может быть обусловлено слабым антиадренергическим и спазмолитическим действием).

Второй активный компонент Лидамитола – лидокаина гидрохлорид, оказывает местноанестезирующее влияние.

При использовании Лидамитола согласно рекомендуемому режиму дозирования системного действия не отмечается.

Фармакокинетика

Интенсивный метаболизм толперизона гидрохлорида происходит в почках и печени. Его выведение практически исключительно в виде метаболитов (более чем на 99%) осуществляется почками. Фармакологическая активность метаболитов не установлена. Период полувыведения препарата при в/в введении составляет приблизительно 1,5 ч.

Лидокаина гидрохлорид абсорбируется полностью, от дозы и места введения зависит скорость всасывания. При в/м введении время достижения максимальной концентрации варьирует в пределах от 30 до 45 мин. Его связь с белками плазмы составляет от 50 до 80%.

Лидокаина гидрохлорид в органах и тканях распределяется быстро, проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьер, секретируется с грудным молоком (от концентрации в плазме матери – 40%). Его метаболизм на 90–95% осуществляется в печени при участии микросомальных ферментов посредством разрыва амидной связи и дезалкилирования аминогруппы с образованием активных метаболитов. Выведение вещества происходит с желчью (введенная доза частично подвергается реабсорбции в желудочно-кишечном тракте), до 10% выводится в неизмененном виде почками.

Примечания

. WHO:leprosy elimination. WHO. Дата обращения 22 апреля 2010.
(англ.). Pharmion Pty Ltd. Дата обращения 28 ноября 2015.
↑
↑
Lenz W. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1962;1:45.
(недоступная ссылка). Дата обращения 4 декабря 2007.
(недоступная ссылка). Дата обращения 5 декабря 2007.
(недоступная ссылка). Дата обращения 10 декабря 2007.
(недоступная ссылка). Дата обращения 5 декабря 2007.
Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ. — М.: Химия, 2001. — С. 11. — 192 с. — ISBN 5-7245-1184-3.
источник ???
(недоступная ссылка). Дата обращения 6 декабря 2007.

Взаимодействие с другими лекарствами

Талидомид – таблетки, которые следует с осторожностью принимать совместно с другими лекарственными препаратами. Талидомид усиливает действие следующих препаратов: опиоидных анальгетиков, барбитуратов, антидепрессантов, снотворных, нейролептиков, Клофелиина, резерпина, баклофена. Талидомид усиливает действие следующих препаратов: опиоидных анальгетиков, барбитуратов, антидепрессантов, снотворных, нейролептиков, Клофелиина, резерпина, баклофена

Талидомид усиливает действие следующих препаратов: опиоидных анальгетиков, барбитуратов, антидепрессантов, снотворных, нейролептиков, Клофелиина, резерпина, баклофена.

При одновременном приеме с Винкристином и антиретровирусными препаратами повышается риск повреждения периферических нервов. Если одновременно принимать Талидомид и Доксорубицин, возможно развитие тромбоэмболии, инсульта.

Повторное сочетание Талидомида с ГКС и цитостатиками повышает риск развития тромбоза глубоких вен.

Если Талидомид сочетается с цитохром P450-индуцирующих препаратами, то возможно снижение эффективности оральных контрацептивов. В таком случае рекомендуется использовать два метода защиты от беременности на время лечения и несколько месяцев после него.

Похожее

Энантиомерия (оптическая изомерия) Леенсон И. А.

Зеркальное отражение доброй и полезной молекулы может оказаться чудовищем.

Аспирин — самое известное лекарство

Предлагаем вниманию читателей два материала, которые позволяют посмотреть на привычное лекарство с разных сторон. Р. Сворень в беседе с доктором Л. Мирным обсуждает молекулярные механизмы работы аспирина, понимание которых позволило учёным создать супераспирины — препараты нового поколения. Доктор медицинских наук профессор В. Прозоровский знакомит читателей с историей аспирина и даёт практические советы по его применению.

Доказательная медицина Дмитрий Малых Что такое доказательная медицина? Есть ли альтернатива доказательной медицине, что она из себя представляет и нужна ли она на самом деле? Как сохранить здоровье и кошелек в сезон заболеваемости? Ответы на эти и многие другие вопросы в этой лекции.

Такая волшебная гомеопатия Александр Панчин В день суда с гомеопатами эксперты «Вокруг Света» расскажут, что о гомеопатическом методе думает наука. А помогут им в этом Ася Казанцева, Александр Панчин, Алексей Водовозов и Василий Власов. 30 ноября 2016, Культурный центр ЗИЛ.

Расширение белковой вселенной продолжается Александр Марков

Анализ аминокислотных последовательностей 572 древних белков, закодированных в геномах 836 бактерий и архей и унаследованных ими от последнего общего предка всего живого (LUCA), показал, что накопление различий между родственными белками, выполняющими одну и ту же функцию, происходило очень медленно и продолжается до сих пор. Предел расхождения так и не был достигнут за 3,5 млрд лет эволюции.

Взлет и падение антибиотиков Алексей Водовозов Открытие Александра Флеминга ознаменовала новую эру в медицине. Поначалу казалось, что антибиотики позволят списать на свалку истории бактериальные инфекции. Однако микроорганизмы очень быстро дали человечеству понять, кто тут чемпион по развитию устойчивости к различным неблагоприятным факторам окружающей среды. ВОЗ, а также СМИ начали пророчить грядущий «антибиотиковый апокалипсис». Так что, мы проиграли войну бактериям?

Параллельная эволюция изучена в эксперименте на бактериях Александр Марков Эксперимент, в ходе которого 115 линий кишечной палочки независимо друг от друга приспосабливались к высокой температуре, показал, что к одной и той же эволюционной «цели» ведет множество путей. За 2000 поколений в каждой линии закрепилось в среднем по 11 мутаций, из которых около 80% были полезными. Мутации у разных линий были в основном разными: из 634 несинонимичных точечных мутаций лишь 157 обнаружены более чем в одной линии.

Генетически модифицированные люди Игорь Лалаянц Генетическое модифицирование человечества — совсем не новая опасность, генетические эксперименты над собой человечество ставило всегда. Гигантское генетическое разнообразие человеческих популяций — а человек ничем не хуже любого другого вида — всегда таило в себе множество рецессивных мутаций, никак не проявляющихся у большинства их гетерозиготных носителей.

Формальные статистические тесты подтверждают происхождение всех живых организмов от единого предка Александр Марков

Идея о единстве происхождения всего живого является общепринятой среди биологов, однако аргументы в ее пользу имеют в основном качественный, а не количественный характер. Формальные статистические тесты, основанные на «теории выбора моделей» (model selection theory) и не использующие априорного допущения о том, что сходство белковых молекул говорит об их родстве, показали, что гипотеза о едином происхождении всего живого гораздо более правдоподобна, чем альтернативные модели, предполагающие независимое происхождение разных групп организмов от разных предков.

Получены новые результаты старого эксперимента Стэнли Миллера Елена Наймарк

Последователи Стэнли Миллера, поставившего в 50-х годах знаменитые опыты по имитации синтеза органики в первичной атмосфере Земли, вновь обратились к результатам старых экспериментов. Оставшиеся от тех лет материалы они исследовали новейшими методами. Выяснилось, что в экспериментах, имитировавших вулканические выбросы парогазовой смеси, синтезировался широкий спектр аминокислот и других органических соединений. Их разнообразие оказалось больше, чем это представлялось в 50-е годы

Этот результат акцентирует внимание современных исследователей на условиях синтеза и накопления первичной высокомолекулярной органики: синтез мог активизироваться в районах извержений, а вулканические пеплы и туфы могли стать резервуаром биологических молекул. Далее >>>

Далее >>>

история

Талидомид был первоначально выпущен в Федеративной Республике Германия (ФРГ) под маркой Contergan на 1 октября 1957 г. Chemie Grünenthal (ныне Grünenthal ). Препарат в основном назначают в качестве успокаивающего или снотворного, но он был также использован как противорвотная (утренняя тошнота у беременных женщин), а также успокаивающее средство . Препарат был запрещен в 1961 году после того, как его тератогенное наблюдалось свойство. Проблемы , связанные с талидомид были, в стороне от тератогенных побочных эффектов, как высокая частота других побочных реакций , наряду с плохой растворимостью в воде и поглощение из кишечника . Побочные реакции включают периферическую нейропатию в подавляющем большинстве пациентов, запоре , тромбоэмболии наряду с дерматологическими осложнениями.

Через четыре года после того, как талидомид был снят с рынка за его способность вызывать тяжелые врожденные дефекты, его противовоспалительные свойства были обнаружены , когда пациенты , страдающие от узловатой эритемы лепрозного (ENL) использовали талидомид в качестве успокаивающего средства и уменьшить как клинические признаки и симптомы болезнь. Талидомид был обнаружен для ингибирования фактора некроза опухоли-альфа (TNF-альфа) в 1991 году (5а Сампайу, Сарно, Galilly Кон и Каплан, ДСР 173 (3) 699-703, 1991). ФНО-α представляет собой цитокин производство макрофагов иммунной системы, а также медиатор воспалительного ответа. Таким образом, препарат эффективен против некоторых воспалительных заболеваний , таких как ENL (6а Сампайо, Каплан, Miranda, Нери ….. JID 168 (2) 408-414 , 2008). В 1994 году было обнаружено , талидомид , чтобы иметь антиангиогенной активности и противоопухолевую активность , которая приводится в движение инициацию клинических испытаний для рака , включая множественной миеломой. Открытие противовоспалительных, анти-ангиогенный и противоопухолевой активности талидомида повысило интерес дальнейших исследований и синтеза более безопасных аналогов.

Леналидомид является первым аналогом талидомида , который поступает на рынок. Это значительно более мощным , чем его исходный препарат только с двумя различий на молекулярном уровне, с добавлением аминогруппы в положении 4 кольца фталоил и удалением карбонильной группы из фталоил кольца. Развитие леналидомид началось в конце 1990 — х годов и клинические испытания леналидомид началось в 2000 г. В октябре 2001 леналидомид был предоставлен статус сирота для лечения ММ. В середине 2002 года она вступила фазы II и к началу 2003 года фазы III. В феврале 2003 года FDA предоставило статус ускоренную в Леналидомид для лечения рецидивирующей или рефрактерной ММ. В 2006 году он был одобрен для лечения ММ вместе с дексаметазоном и в 2007 году Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). В 2008 году , фаза II испытание наблюдается эффективность при лечении лимфомы неходжкинской .

Pomalidomide (3-aminothalidomide) был вторым аналогом талидомида , чтобы войти в клинику быть более мощным , чем оба из его предшественников. Во- первых сообщалось в 2001 году, pomalidomide было отмечено , непосредственно ингибируют пролиферацию клеток миеломы и , таким образом , ингибировать ММ как на опухоль и сосудистых отделений. Эта двойная активность pomalidomide делает его более эффективным , чем талидомид , как в пробирке и в естественных условиях . Этот эффект не связан с TNF-alpha ингибирования , так как мощные ингибиторы ФНО-альфа , такие как ролипры и пентоксифиллин не ингибирует рост клеток миеломов , ни ангиогенез. Положительная регуляция гамма — интерферона, IL-2 и IL-10 были зарегистрированы для pomalidomide и может внести свой вклад в его антиангиогенных и анти-миеломы деятельности.

Талидомид (thalidomide) Рисунок 1: Последовательность вид истории талидомида и его аналогов