Фармакодинамика
Комбинированное средство для лечения болезни Паркинсона и синдрома «беспокойных ног».
Болезнь Паркинсона. Дофамин, являющийся нейромедиатором в головном мозге, образуется в базальных ганглиях у заболевших паркинсонизмом в недостаточных количествах. Леводопа или L-ДОФА (3,4-дигидрофенилаланин) считается метаболическим предшественником дофамина. В отличие от дофамина, леводопа нормально проникает через ГЭБ. После того, как леводопа проникает в ЦНС, она превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот.
Заместительная терапия проводится путем назначения леводопы — непосредственного метаболического предшественника дофамина — поскольку последний плохо проникает через ГЭБ.
После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в дофамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате бóльшая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Следовательно, нужно блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы. Что достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида — ингибитора периферической декарбоксилазы.
Мадопар представляет собой комбинацию этих веществ в оптимальном соотношении 4:1 и обладает такой же эффективностью, как большие дозировки леводопы.
Синдром «беспокойных ног». Точный механизм действия неизвестен, однако дофаминергическая система играет важную роль в патогенезе этого синдрома.
Применение при беременности и кормлении грудью
Мадопар абсолютно противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не использующим надежные методы контрацепции, из-за возможного нарушения развития скелета у плода.
Если на фоне лечения возникает беременность, препарат необходимо отменить в соответствии с рекомендациями лечащего врача.
В случае необходимости приема лекарства Мадопар в период кормления грудью надлежит прекратить кормление грудью, вследствие отсутствия убедительных данных о проникновении бенсеразида в грудное молоко. Запрещено исключить опасность неправильного развития скелета у новорожденного.
Форма выпуска, состав и упаковка
таб. 200 мг+50 мг: 100 шт.Рег. №: 9551/11 от 10.01.2011 — Действующее
Таблетки бледно-красного цвета с небольшими вкраплениями, цилиндрические, плоские, со скошенным краем, со слабо уловимым запахом; на одной стороне таблетки крестообразная риска, гравировка «ROCHE» и шестиугольник; на другой — крестообразная риска; диаметр таблетки 12.6-13.4 мм, толщина 3-4 мм.
| 1 таб. | |
| леводопа | 200 мг |
| бенсеразида гидрохлорид | 57 мг, |
| что соответствует содержанию бенсеразида | 50 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный прежелатинизированный, кросповидон, этилцеллюлоза, краситель железа оксид красный, кремния диоксид коллоидный безводный, докузат натрия, магния стеарат.
100 шт. — флаконы темного стекла (1) — пачки картонные.
капс. 100 мг+25 мг: 100 шт.Рег. №: 9552/11 от 10.01.2011 — Действующее
Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные, с корпусом розовато-телесного цвета и крышечкой светло-голубого цвета, с маркировкой «ROCHE» черного цвета; содержимое капсул — мелкий гранулированный порошок светло-бежевого цвета, иногда скомковавшийся, со слабо уловимым запахом.
| 1 капс. | |
| леводопа | 100 мг |
| бенсеразида гидрохлорид | 28.5 мг, |
| что соответствует содержанию бенсеразида | 25 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тальк, повидон, магния стеарат.
Состав крышечки капсулы: краситель индигокармин, титана диоксид, желатин.Состав корпуса капсулы: краситель железа оксид красный, титана диоксид, желатин.
100 шт. — флаконы темного стекла (1) — пачки картонные.
капс. с модифицир. высвобождением 100 мг+25 мг: 30 или 100 шт.Рег. №: 9641/11/12 от 04.04.2011 — Действующее
Капсулы с модифицированным высвобождением твердые желатиновые, непрозрачные, с корпусом светло-голубого цвета и крышечкой темно-зеленого цвета, с маркировкой «ROCHE» чернилами ржаво-красного цвета; содержимое капсул — мелкий гранулированный порошок белого или слегка желтоватого цвета, иногда скомковавшийся, со слабо уловимым запахом.
| 1 капс. | |
| леводопа | 100 мг |
| бенсеразида гидрохлорид | 28.5 мг, |
| что соответствует содержанию бенсеразида | 25 мг |
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, масло растительное гидрогенизированное, кальция гидрофосфат, маннитол, повидон, тальк, магния стеарат.
Состав крышечки капсулы: краситель индигокармин, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин.Состав корпуса капсулы: краситель индигокармин, титана диоксид, желатин.
30 шт. — флаконы темного стекла (1) — пачки картонные.100 шт. — флаконы темного стекла (1) — пачки картонные.
Взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Тригексифенидил (антихолинергический препарат) понижает скорость, но не степень всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром ГСС «125» не влияет на другие параметры фармакокинетики леводопы.
Антациды понижают степень всасывания леводопы на 32% при назначении с Мадопаром ГСС «125».
Сульфат железа понижает Cmax и AUC леводопы в плазме на 30–50%, что считается клинически значимым изменением у некоторых пациентов.
Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы.
Леводопа не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном.
Фармакодинамическое взаимодействие
Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют воздействие Мадопара.
Ингибиторы МАО. Если Мадопар прописывают пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, то от прекращения приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара должно пройти не менее 2 нед (см. «Противопоказания»). Но селективные ингибиторы МАО-В (такие как селегилин или разагилин) и селективные ингибиторы МАО-А (такие как моклобемид) возможно назначать пациентам принимающим Мадопар. При этом предлогается скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной надобности пациента в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобная комбинация не должна назначаться одновременно с Мадопаром.
Симпатомиметики (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин). Мадопар не надлежит назначать одновременно с симпатомиметиками, поскольку леводопа может потенцировать их воздействие. Если одновременный прием все же обязателен, очень важен тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы и при необходимости — уменьшение дозировки симпатомиметиков.
Противопаркинсонические средства. Вероятно комбинированное использование лекарства с иными противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами дофамина), но это может усиливать не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может потребоваться уменьшение дозировки Мадопара или другого лекарства. Если к лечению добавляют ингибитор катехол-о-метилтрансферазы /КОМТ/, может потребоваться уменьшение дозировки Мадопара. При начале терапии Мадопаром антихолинергические препараты не надлежит отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.
Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы, возможен ложноположительный эффект пробы Кумбса.
У пациентов, получающих Мадопар, прием лекарства одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из ЖКТ.
Общая анестезия с галотаном. Прием Мадопара должен быть отменен за 12–48 ч перед оперативным вмешательством, поскольку у пациента, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания АД и аритмия.
Состав и форма выпуска
Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»
| Таблетки диспергируемые | 1 табл. |
| леводопа | 100 мг |
| бенсеразид | 25 мг |
| (в виде бенсеразида гидрохлорида — 28,5 мг) | |
| вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная; крахмал кукурузный прежелатинизированный; МКЦ; магния стеарат |
во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Мадопар «125»
| Капсулы | 1 капс. |
| леводопа | 100 мг |
| бенсеразид | 25 мг |
| (в виде бенсеразида гидрохлорида — 28,5 мг) | |
| вспомогательные вещества: МКЦ; тальк; повидон; магния стеарат | |
| оболочка: крышечка капсулы — краситель индигокармин; титана диоксид; желатин; корпус капсулы — краситель железа оксид красный; титана диоксид; желатин |
во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Мадопар «250»
| Таблетки | 1 табл. |
| леводопа | 200 мг |
| бенсеразид | 50 мг |
| (в виде бенсеразида гидрохлорида — 57 мг) | |
| вспомогательные вещества: маннитол; кальция гидрофосфат; МКЦ; крахмал кукурузный прежелатинизированный; кросповидон; этилцеллюлоза; краситель железа оксид красный; кремния диоксид коллоидный (безводный); натрия докузат; магния стеарат |
во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Мадопар ГСС «125»
| Капсулы ГСС (гидродинамически сбалансированная система) | 1 капс. |
| леводопа | 100 мг |
| бенсеразид | 25 мг |
| (в виде бенсеразида гидрохлорида — 28,5 мг) | |
| вспомогательные вещества: гипромеллоза; масло растительное гидрогенизированное; кальция гидрофосфат; маннитол; повидон; тальк; магния стеарат | |
| оболочка: крышечка капсулы — красители индигокармин и железа оксид желтый; титана диоксид; желатин; корпус капсулы — краситель индигокармин; титана диоксид; желатин |
во флаконах темного стекла 30 или 100 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Фармакокинетика
Всасывание
Капсулы Мадопар «125» и таблетки Мадопар «250»
Леводопа как правило всасывается в верхних отделах тонкой кишки. Время достижения Cmax леводопы — 1 ч после приема капсул или таблеток.
Капсулы и таблетки биоэквивалентны.
Cmax леводопы в плазме и степень всасывания леводопы (AUC) возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг).
Прием пищи понижает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении капсул или таблеток после приема пищи Cmax леводопы в плазме уменьшается на 30% и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%. Абсолютная биодоступность леводопы в капсулах Мадопар «125» и таблетках Мадопар «250» составляет 98% (от 74 до 112%).
Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125»
Фармакокинетические профили леводопы после приема диспергируемых таблеток схожи с таковыми после приема капсул Мадопар «125» или таблеток Мадопар «250», однако время достижения Cmax имеет тенденцию к уменьшению. Параметры всасывания диспергируемых таблеток у пациентов менее вариабельны.
Мадопар ГСС «125», капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества
Мадопар ГСС «125» обладает другими фармакокинетическими свойствами, чем вышеуказанные формы выпуска. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. Cmax в плазме на 20–30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается через 3 ч после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным периодом «полужизни» (отрезок времени, в течение которого концентрация в плазме превышает или равна половине максимальной), чем у капсул Мадопар «125» и таблеток Мадопар «250», что свидетельствует о непрерывном модифицируемом высвобождении. Биодоступность лекарства Мадопар ГСС «125» составляет 50–70% от биодоступности капсул Мадопар «125» и таблеток Мадопар «250» и не зависит от приема пищи. Прием пищи не влияет и на Cmax леводопы, которая достигается позже, через 5 ч после приема Мадопара ГСС «125».
Распределение
Леводопа протекает через ГЭБ посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы. Объем распределения — 57 л. AUC для леводопы в спинно-мозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме.
Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через ГЭБ. Он накапливается главным образом в почках, легких, тонкой кишке и печени.
Метаболизм
Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя дополнительными путями (трансаминирование и окисление).
Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.
Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. Т1/2 этого основного метаболита из плазмы — 15–17 ч, и у пациентов, принимающих терапевтические дозировки Мадопара, происходит его накопление.
Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы при совместном назначении с бенсеразидом приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).
В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит считается мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот.
Выведение
При периферическом ингибировании декарбоксилазы Т1/2 леводопы — 1,5 ч. Клиренс леводопы из плазмы составляет где-то 430 мл/мин.
Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся главным образом с мочой (64%) и в меньшей степени — с калом (24%).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты старческого возраста (65–78 лет). У пациентов старческого возраста (65–78 лет) с болезнью Паркинсона Т1/2 и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не считается клинически значимым изменением и никак не отражается на режиме дозирования.
