Фармакологические свойства
Фармакодинамика
РЕФНОТ – препарат с прямым противоопухолевым действием, проявляющимся на различных линиях опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo.
Спектр цитостатического и цитотоксического воздействия лекарственного средства на противоопухолевые клетки сопоставим с человеческим фактором некроза опухолей (ФНО), однако РЕФНОТ обладает значительно меньшей (более чем в 100 раз) токсичностью.
В условиях in vivo противоопухолевая активность препарата развивается по нескольким путям, при которых происходит уничтожение опухоли или торможение ее роста. Механизм действия включает:
- непосредственное воздействие белка ФНО-Т на опухолевую клетку-мишень через расположенные на ее поверхности рецепторы, вследствие чего развивается цитотоксическое действие (гибель клетки) или цитостатическое действие (арест клеточного цикла). В последнем случае происходит дифференцирование клетки и экспрессирование ею ряда антигенов;
- развитие некоторых химических реакций, в т. ч. активация коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, спровоцированных лимфоцитами и клетками эндотелия под действием РЕФНОТа. Это вызывает геморрагический некроз опухолей;
- блокирование ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов), что способствует уменьшению прорастания быстрорастущей опухоли новыми сосудами, вследствие чего снижается кровоснабжение опухоли, вплоть до ее некроза;
- воздействие иммунных клеток, у которых процесс активации/созревания связан с ответом на ФНО-Т или цитотоксичность тесно связана с наличием на поверхности молекул ФНО-Т.
При комбинации РЕФНОТа с интерфероном альфа2 или гамма отмечается синергический цитотоксический эффект. Противовирусное действие последнего против вируса везикулярного стоматита усиливается в 100–1000 раз при сочетании с ФНО-Т.
РЕФНОТ повышает активность химиопрепаратов, таких как цитозар, доксорубицин и актиномицин Д, в отношении опухолевых клеток, которые проявляют слабую чувствительность к ним, т. е. ФНО-Т устраняет устойчивость клеток к указанным препаратам. Благодаря этому РЕФНОТ считается модификатором противоопухолевого действия химических цитостатиков при множественной лекарственной резистентности опухолевых клеток.
На нормальные клетки препарат не оказывает цитотоксического влияния. Высокие концентрации ФНО-Т в условиях in vitro вызывали усиление пролиферации клеток лимфатических узлов и селезенки.
РЕФНОТ повышает продукцию антител и их воздействие на Т-зависимые антигены. Усиливает цитотоксическое влияние естественных киллерных клеток на опухолевые. Стимулирует фагоцитоз. Является фактором дифференцировки Т-хелперов и Т-киллеров, поэтому усиливает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса – CD-4, CD-8, Н-2К.
РЕФНОТ, инструкция по применению: способ и дозировка
Приготовленный из лиофилизата РЕФНОТ раствор предназначен для подкожного введения.
Приготовление раствора: непосредственно перед введением содержимое флакона растворяют в 1 мл стерильной инъекционной воды.
При раке молочной железы препарат обычно назначают в средней суточной дозе 200 000 ЕД. Вводят 1 раз в сутки: за 30 минут до предстоящей химиотерапии и в течение 4 дней после сеанса.
Как иммуномодулятор, при меланоме в диссеминированной стадии препарат вводят по одной из следующих схем: 1 раз в сутки по 100 000 ЕД в течение 5 дней подряд, после чего делают 2-дневный перерыв, или 1 раз в сутки по 400 000 ЕД через день 3 раза в неделю. Курс лечения меланомы составляет 2–4 недели, предшествующие химиотерапии. Дозу 400 000 ЕД можно вводить в одно или несколько мест. При назначении РЕФНОТа без последующей химиотерапии препарат вводят 1 раз в сутки в течение 5 дней подряд с дальнейшим 2-дневным перерывом, общий курс терапии – 4 недели. Если болезнь не прогрессирует, лечение может быть продолжено.
Схемы лечения больных раком молочной железы в комбинации с химиотерапией
1-й день – за 30 мин до химиотерапии ФНО-Т (Рефнот) в дозе 200 тыс. ЕД однократно п/к + химиотерапия + стандартная антиэметическая терапия. 2-й, 3-й, 4-й, 5-й дни – ФНО-Т (Рефнот) в дозе 200 тыс. ЕД однократно п/к 1 раз в сутки. Курсовая доза ФНО-Т (Рефнот) – 1 млн ЕД (2 упаковки). (Эффективность доказана в ходе клинических исследований, проведенных в ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова под руководством директора института, чл.-корр. РАМН, профессора, д.м.н. В.Ф. Семиглазова).
Рекомендации: Препарат вводится п/к в наружную поверхность плеча или бедра, места инъекций чередуются. При проявлении гематологической токсичности лечения проводится редукция доз химиопрепаратов для всех последующих циклов согласно утвержденным режимам. Для усиления противоопухолевого и иммуномодулирующего эффектов терапии рекомендовано дополнительное введение ИНФ гамма (Ингарон производства ООО «НПП “Фармаклон”», Россия).
Схема ИНФ-гамма + ФНО-Т + химиотерапия:
За день до химиотерапии ИНФ-гамма (Ингарон) в дозе 500 тыс. МЕ однократно в/м или п/к. 1-й день – за 30 мин до химиотерапии ФНО-Т (Рефнот) в дозе 200 тыс. ЕД однократно п/к + химиотерапия + стандартная антиэметическая терапия. 2-й, 4-й, 6-й, 8-й дни – ИНФ гамма (Ингарон) в дозе 500 тыс. МЕ однократно в/м или п/к 1 раз в сутки. 3-й, 5-й, 7-й, 9-й дни – ФНО-Т (Рефнот) в дозе 200 тыс. ЕД однократно п/к 1 раз в сутки. Курсовая доза ФНО-Т (Рефнот) – 1 млн ЕД (2 упаковки); курсовая доза ИНФ гамма (Ингарон) – 2,5 млн МЕ (1 упаковка). (Эффективность доказана в ходе клинических исследований, проведенных в ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова под руководством директора института, чл.-корр. РАМН, профессора, д.м.н. В.Ф. Семиглазова).
Рекомендации: При п/к введении препаратов места инъекций чередуются. При проявлении гематологической токсичности лечения проводится редукция доз химиопрепаратов для всех последующих циклов согласно утвержденным режимам.
