Показания к применению
Митомицин применяют сам по себе или включают в схему лечения совместно с другими препаратами для снижения проявления симптомов субъективного и объективного характера при:
- метастатическом раке желудка и раке поджелудочной железы (совместно с доксорубицином и фторурацилом);
- раке печени, желчного пузыря и желчных протоков;
- колоректальном раке (толстой и прямой кишки);
- раке пищевода;
- раке молочной железы;
- злокачественной мезотелиоме (поражение плевры или перикарда);
- немелкоклеточном раке легкого;
- карциноме шейки матки, раке эндометрия или вульвы;
- раке почечных лоханок, мочевого пузыря и мочеточников;
- раке предстательной железы;
- злокачественной опухоли в области шеи и головы (как монотерапию или паллиативное лечение при нерезультативном предыдущем лечении);
- хроническом лимфолейкозе и миелолейкозе.
Механизм действия
В состав митомицина входит уретановая группа, обеспечивающая биологическую стойкость препарата, и азиридиновое кольцо, которое при реакции с кислородом образует сеть с поперечной связью, стабилизируя таким образом вещество.
При попадании в клетки митомицин проявляет свойства бифункционального и трифункционального алкилирующего вещества, которое выборочно подавляет синтез макромолекулы ДНК в клетках, образуя связи поперечного типа между нитями ДНК.
Высококонцентрированный препарат также уменьшает в клетке количество РНК и подавляет синтез белка (особенно активен на начальных стадиях непрямого деления клетки, в интерфазе (G1 и S), которая является периодом роста клетки и предшествует непосредственно делению).
Митомицин отличается достаточно слабым иммуносупрессивным действием (незначительно подавляет иммунитет), но обладает миелосупрессивным действием (препятствует выработке новых клеток крови в костном мозге). Препарат оказывает относительно позднее токсическое воздействие на все ростковые факторы костного мозга.
После введения препарата на начальной стадии наблюдается высокая степень его концентрации и дозозависимый характер.
Метаболизм происходит преимущественно в печени, двухфазный период полувыведения из сыворотки завершается через 54 минуты. Выводится большая часть препарата почками (10 % митомицина сохраняются в неизмененном виде).
Через гематоэнцефалический барьер препарат не проникает, в мочевом пузыре почти не поглощается.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное введение митомицина и препаратов с миелотоксическим и нефротоксическим воздействием увеличивает токсичность митомицина. Аналогичный эффект возможен при использовании лучевой терапии и применении митомицина.
Предварительное или одновременное введение митомицина и винкаалкалоидов могут спровоцировать респираторный дистресс-синдром в острой форме. Такой же эффект наблюдается при одновременном применении митомицина и оксигенотерапии.
Терапия доксорубицином и последующее применение митомицина может спровоцировать развитие сердечной недостаточности застойного типа.
Форма выпуска, состав и упаковка
Предназначенный для изготовления раствора для инъекций порошок, помещенный во флакон.
Активным веществом препарата является митомицин – антибиотик с противоопухолевым действием, который вырабатывается многоклеточными бактериями Streptomyces caespitosus (относятся к роду актиномицетов). Этот антибиотик отличается термостабильностью, его хорошо растворяют растворители органического происхождения.
Вспомогательным веществом препарата является натрия хлорид (натриевая соль соляной кислоты), обладающий плазмозамещающим, дезинтоксикационным, гидратирующим и нормализующим кислотно-щелочной баланс свойствами.
Растворитель — физиологический раствор.
Кристаллический сине-фиолетовый порошок или кристаллы в количестве 2, 10 или 20 мг помещаются в бесцветные прозрачные флаконы, которые упаковываются в картонную коробочку с ячейками. В зависимости от количества препарата во флаконе коробка может содержать 10 ячеек (для дозировки 2 мг) или 1 ячейку (для дозировки 10 и 20 мг).
При дозировке 10 и 20 мг в большую упаковку помещают по 5 коробочек с флаконами.
Побочные действия
- Система кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения;
- Дыхательная система: сухой кашель, одышка, инфильтраты в легких;
- Мочевыделительная система: повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гемолитический уремический синдром (микроангиопатическая гемолитическая анемия с анурической формой острой почечной недостаточности и фрагментацией эритроцитов, тромбоцитопения; редко – нейропатии, отек легких, повышение артериального давления, синкопальные состояния). Возникновение гемолитического уремического синдрома отмечалось у пациентов, вводивших препарат внутривенно в качестве монотерапии или в сочетании с другими цитостатиками в дозах, превышающих 60 мг;
- Сердечно-сосудистая система: снижение сократимости миокарда, появление или усугубление проявлений сердечной недостаточности (у пациентов, ранее получавших доксорубицин);
- Пищеварительная система: анорексия, эзофагит, стоматит, рвота, диарея, тошнота, нарушение функции печени;
- Кожа и кожные придатки: обратимая алопеция, иногда – изъязвления или кожная сыпь;
- Местные реакции: тромбофлебит; при попадании препарата под кожу – боль, покраснение, воспаление подкожной жировой клетчатки, некроз;
- Прочие: ощущение покалывания или онемения в пальцах рук и ног, повышение температуры тела, слабость, повышенная утомляемость, багровые полосы на ногтях.
Во время внутрипузырного применения Митомицин-С Киова (при лечении рака мочевого пузыря) отмечались следующие нежелательные эффекты: дизурические расстройства, раздражение мочеполовых путей, повышенная частота мочеиспускания, цистит, атрофия мочевого пузыря, гематурия и другие симптомы местного раздражения, ночной энурез; зуд и сыпь на руках и в области гениталий.
При передозировке рекомендуется симптоматическая терапия, специфический антидот неизвестен.
Способ применения и дозировка
Митомицин-С Киова вводят струйно медленно внутривенно или внутрипузырно (при лечении опухолей мочевого пузыря), при необходимости – внутрибрюшинно, внутриплеврально либо внутриартериально. Перед введением порошок растворяют водой для инъекций до концентрации 0,4 мг/мл.
Дозы устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от показаний, общего состояния пациента и оптимальной схемы противоопухолевой терапии.
Обычно препарат назначают в следующих дозах:
- 20 мг/м2 внутривенно 1 раз каждые 4-6 недель;
- 2 мг/м2 внутривенно 1 раз в 1-5 и 8-12 дни каждые 4-6 недель;
- 10 мг/м2 внутривенно (в сочетании с другими цитостатиками) 1 раз каждые 6-8 недель;
- 30-40 мг, разведенные 30-60 мл стерильного водного раствора (концентрация не более 1 мг/мл), внутрипузырно 1 раз в неделю в течение 6-8 недель, затем – 1 раз в месяц в течение 6 месяцев.
В связи с вероятностью кумулятивной миелосупрессии, которую вызывает митомицин, при последующих внутривенных введениях дозу препарата корректируют в зависимости от состояния функции костного мозга.
Рекомендуемые дозы в зависимости от минимальных показателей крови после применения первой дозы (в 1 мл):
- Лейкоциты более 3000 и/или тромбоциты более 75 000 – доза, аналогичная первой;
- Лейкоциты 2000-2999 и/или тромбоциты более 25 000-74 999 – 70% от предыдущей дозы;
- Лейкоциты менее 2000 и/или тромбоциты менее 25 000 – 50% от предыдущей дозы.
Если перед началом следующего курса терапии показатели крови восстановились (т.е. лейкоциты достигли уровня 4000/мм3 и тромбоциты – 100 000/мм3 крови), Митомицин-С Киова можно вводить в скорректированных в соответствии с таблицей дозах.
В случае назначения препарата в комбинации с другими миелосупрессивными средствами дозу митомицина следует скорректировать соответствующим образом.
Способ применения и дозировка
Митомицин-С Киова рекомендуется вводить внутривенно струйно медленно или внутрипузырно – при опухолях мочевого пузыря. В случае необходимости может быть назначено внутриартериальное, внутриплевральное или внутрибрюшинное введение. Содержимое флакона растворяют обычно непосредственно перед использованием водой для инъекций до концентрации митомицина 0,4 мг/мл.
Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от показаний, стадии и тяжести заболевания, переносимости препарата и используемой схемы противоопухолевой терапии. Но в большинстве случаев применяется следующий режим дозирования внутривенного введения:
- 2 мг/м² – в 1-5 и 8-12 дни (5 дней в неделю) каждые 4-6 недель;
- 20 мг/м² – 1 раз в 4-6 недель;
- 10 мг/м² – в 1 день каждые 6-8 недель в комбинации с другими цитостатиками.
При внутрипузырном введении рекомендуются еженедельные инъекции 30-40 мг препарата, разведенных 30-60 мл (концентрация не более 1 мг/мл) стерильного водного раствора на протяжении 6-8 недель и в дальнейшем ежемесячно в течение 6 месяцев.
При последующих внутривенных вливаниях необходимо учитывать вероятность кумулятивной миелосупрессии, вызываемой митомицином, и корректировать в процентном соотношении рекомендуемую дозу в зависимости от степени угнетения функции костного мозга, т. е. от числа лейкоцитов и тромбоцитов в 1 мкл крови, после введения предыдущей дозы:
100% дозы – более 3000 лейкоцитов и/или более 75000 тромбоцитов;
70% дозы – 2000 — 2999 лейкоцитов и/или 25000 – 74999 тромбоцитов;
50% дозы – менее 2000 лейкоцитов и/или менее 25000 тромбоцитов.
В случае применения митомицина в сочетании с другими миелосупрессивными средствами дозу препарата требуется изменить соответствующим образом.
Повторный курс митомицином начинают только в случае восстановления показателей крови – лейкоцитов до 4000/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл крови.