Иматиниб (imatinib)

Особые указания

Терапию Иматинибом следует осуществлять только под контролем врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Требуется остерегаться попадания средства на кожу и в глаза, а также избегать вдыхания полученного порошка препарата.

Детям, принимающим средство, необходим тщательный контроль роста, вследствие имеющихся данных о его задержке на фоне лечения.

При использовании иматиниба следует проводить систематический общий анализ крови и мониторинг функции печени (щелочная фосфатаза, билирубин, трансаминазы)

Особенно это важно для пациентов с функциональными нарушениями печени

Во время терапии больные с заболеваниями почек и сердца нуждаются в особо тщательном наблюдении.

Пациентам, получающим Иматиниб, рекомендуется контролировать вес тела, т. к. в период лечения в 1–2% случаев была отмечена значительная задержка жидкости. При неожиданном стремительном увеличении веса рекомендуется провести обследование, и при необходимости прервать прием препарата и/или использовать диуретики. Возникновение этой побочной реакции наиболее вероятно у пациентов пожилого возраста при имеющихся сопутствующих сердечно-сосудистых патологиях. В редких случаях существует угроза развития выраженной, с тяжелым течением, задержки жидкости (вплоть до летального исхода).

Во время приема Иматиниба было отмечено развитие гипотиреоза на фоне проведения заместительной терапии левотироксином натрия у больных, перенесших тиреоидэктомию. Вследствие этого у пациентов из данной группы риска необходимо регулярно определять уровень тиреотропного гормона.

У пациентов с заболеваниями сердца и синдромом гиперэозинофилии крайне редко в начале приема наблюдалось возникновение кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Появившиеся осложнения купировались посредством применения системных глюкокортикостероидов, проведения мероприятий, направленных на поддержание кровообращения, а также временного отказа от терапии Иматинибом.

При наличии высокого уровня эозинофилов у больных с МДС/МПЗ рекомендуется проведение электрокардиографического исследования и установление концентрации кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. Если обнаружены отклонения от нормы, в начале лечения (на протяжении 1–2 недель) в комбинации с иматинибом возможно использование системных глюкокортикостероидов в дозе 1-2 мг/кг.

Кровотечения в зависимости от расположения опухолевых очагов наблюдались как в органах, находящихся в брюшной полости, так и в печени.

Ввиду усугубления угрозы возникновения синдрома лизиса опухоли перед использованием препарата необходимо провести коррекцию клинически выраженной дегидратации и повышенного уровня мочевой кислоты.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

На фоне приема Иматиниба возможно появление головокружения и затуманивания зрения

Вследствие этого пациентам, управляющим автотранспортом или любыми другими сложными механизмами, необходимо в период терапии проявлять особую осторожность. При возникновении указанных нарушений требуется отказаться от выполнения данных видов деятельности, а также других потенциально опасных работ

Инструкция по применению препарата Иматиниб

Иматиниб используют один раз в день пероральным способом. Время приема – произвольное. При приеме препарата необходимо достаточное количество жидкости – не менее 0,2 л. Лучше совмещать прием препарата с одним из суточных приемов пищи.

Иматиниб используется до тех пор, пока гематологические параметры начнут приходить в норму. Препарат может приниматься также для поддержания клинического состояния больного и недопущения прогресса заболевания.

Пациенты взрослого возраста в стадии выздоровления принимают в сутки по 400 мг Иматиниба. Если обнаруживается рецидив гематологических параметров или прогресс клинического состояния, суточную дозу увеличивают в 1,5 раза.

В острой или кризисной стадии лейкоза рекомендуется поддерживать суточную дозу в 600 мг. В отсутствии ярко выраженных побочных явлений и прогрессе заболевания прием препарата рекомендуется разделить по 400 мг на 2 раза в сутки во время еды.

Для пациентов детского возраста дозировку подбирают, исходя из 2 правил:

• максимальная суточная доза для детей не должна быть больше стандартной дозы для взрослых (400 мг);
• точная дозировка находится в прямой пропорциональности от площади повехности тела ребенка (мг/м2).

Состав, форма выпуска и упаковка

Препарат имеет активное действующее вещество с одинаковым названием препарата. Количество активного вещества в таблетках и капсулах различается: от 50 мг до 400.

Иматиниб с 50 мг активного вещества включает дополнительные ингредиенты для облегчения всасывания и растворения мезилата (одной из форм иматиниба):

• гидроксипропилцеллюлозу низкозамещенную (формообразователь) – 65,2 мг;
• низкомолекулярный поливинилпирролидон в нерастворимой форме (кишечный сорбент) – 0,285 мг;
• натриевая соль карбоксиметилкрахмала (загуститель) – 21 мг;
• пирогенный диоксид кремния в форме коллоида (кишечный сорбент) – 1,9 мг;
• магниевая соль стеариновой кислоты (наполнитель) – 1,035 мг.

Для образования оболочки таблетки пропитывают оксидами железа желтого (6,84 мг) и красного (0,36 мг) цвета (опадрай красный и желтый).

Таблетки с 50 мг активного вещества имеют коричневый цвет, отливающий оранжевым оттенком. Картонная упаковка включает 3 ячеистые пластины по 10 таблеток в каждой. Форма таблеток круглая, с выпуклостями с двух сторон и гравировкой «50».

Таблеточные формы с 100 и 400 мг активного вещества имеют гравировку на поверхности с указанием количества действующего вещества. Количественный и качественный состав вспомогательных веществ имеет различия с таблетками с 50 мг мезилата.

Низкомолекулярный поливинилпирролидон содержится в двух формах: кросповидона и повидона К30. В качестве сорбента в кишечнике используется растворимое вещество (биологический аналог диоксида кремния) – кроскармелоза натриевая. Для лучшего прессования веществ таблетки применяется лактоза обезвоженная.

В качестве загустителя включается тальк. В качестве красителя таблеточной оболочки используется опадрай красный (Е172), двуокись титана, полимер этандиола, гипромеллоза и тальк. Цвет таблеток с 100 и 400 мг действующего вещества имеет также коричневый цвет, но с розовым оттенком.

Таблетки отличаются гравировкой, упаковываются в блистеры по 10 штук или банку из полимерных материалов. Количество в банке таблеток с 400 мг или 100 мг действующего вещества варьирует от 10 до 180 (всего 12 количественных вариантов).

Капсула Иматиниба включает 100 мг мезилата, двуокись кремния в форме коллоида, кросповидон, магниевый стеарат, обезвоженную лактозу. Упаковываются желатиновые капсулы по десятку в блистеры. Количество блистеров в картонной упаковке – 3 штуки.

Помимо Иматиниба, известно еще 20 препаратов с одинаковым действующим веществом под другими торговыми названиями.

Цена

В Украине, в основном, продается швейцарский препарат. Его стоимость представлена:

• в дозировке 100 мг за 60 таблеток в среднем составляет 8 тыс. грн.;
• концентрация 400 мг препарата также в количестве 60 таблеток стоит от 55 тыс. грн. до 60 тыс. грн.;
• стоимость дозировки 400 мг, но в количестве 30 штук может составлять и 111-113 тыс. грн.

В России цена составляет:

• 120 штук в концентрации 100 имеют цену от 70 тыс. руб. до 76 тыс. руб.;
• 60 таблеток в дозе 400 мг ‒ от 250 тыс. до 300 тыс.

За рубежом цена составляет:

1. На препарат индийского производителя:

• 30 таблеток по100 мг ‒ 120 у.е.;
• 120 капсул по 400 мг ‒ 120 у.е.

1. На препарат немецкого производителя:

• 1 упаковка в 30 штук по 400 мг ‒ 3750 €;
• 2 упаковки ‒ 3650€ за каждую;
• 3 упаковки ‒ 3600 € за каждую.

Хотя препарат не является новым, онкологи настоятельно рекомендуют применять “Иматиниб” (“Гливек») от лейкоза, поскольку лучшего средства на данное время не существует. Также можно использовать аналоги нового поколения, действующим веществом которых все же остается иматиниб.

Лекарственное взаимодействие

ингибиторы изофермента CYP3A4 цитохрома Р450: итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол (противогрибковые средства из группы азолов), саквинавир, ритонавир, телапревир, лопинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир (ингибиторы протеазы), телитромицин, кларитромицин, эритромицин (отдельные антибиотики-макролиды) – возможно возрастание плазменной концентрации иматиниба вследствие замедления его метаболизма;
индукторы изофермента CYP3A4: дексаметазон, рифампицин, лекарственные средства из зверобоя продырявленного, фенобарбитал, окскарбазепин, фосфенитоин, карбамазепин, фенитоин, примидон – возможно снижение эффекта иматиниба, из-за ускорения метаболизма и уменьшения уровня в плазме крови;
симвастатин – AUC и Сmах данного вещества повышается в 3,5 и 2 раза соответственно;
субстраты изофермента CYP3A4, имеющие узкий терапевтический диапазон: эрготамин, такролимус, циклоспорин, сиролимус, пимозид, бортезомиб, фентанил, хинидин, терфенадин, доцетаксел – при данной комбинации требуется осторожность;
дигидропиридин, триазолобензодиазепины, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (включая статины) – может наблюдаться возрастание сывороточной концентрации данных веществ;
варфарин – отмечено удлинение протромбинового времени (варфарин рекомендуется заменить низкомолекулярными гепаринами);
кумариновые производные – в начале и в конце лечения иматинибом, а также при изменении его дозы требуется контроль протромбинового времени;
химиотерапевтические препараты (в высоких дозах) – усугубляется угроза развития гипербилирубинемии и повышения уровня печеночных трансаминаз (следует контролировать функцию печени); у пациентов с Ph+ OJIJI возможно развитие миелосупрессии и гепатотоксичности;
левотироксин натрия (при заместительной терапии у больных, перенесших тиреоидэктомию) – может отмечаться уменьшение его концентрации в плазме;
метопролол – уменьшается его метаболизм, повышается AUC и Сmах (изменения режима не требуется);
парацетамол/ацетаминофен – возможно развитие острой формы печеночной недостаточности с последующим летальным исходом;
аспарагиназа – существует вероятность поражения печени.

Иматиниб: инструкция

Варианты использования препарата при хронической форме миелолейкоза

• обычное количество средства для взрослых определено 400 мг один раз на день;
• ускоренная фаза лечения ‒ 600 мг;
• при прогрессировании хронического онкозаболевания показан одноразовый прием в количестве 600 мг. Также возможно применение по 400 мг, но дважды в день.

Увеличение дозы возможно у взрослых пациентов при отсутствии серьезных неблагоприятных реакций организма на лекарственное средство, связанных с нейтропенией и тромбоцитопенией.

Рекомендации по увеличению дозы лекарства включают:

1. Прогрессирование онкологии.
2. Неспособность достичь удовлетворительного гематологического ответа по истечению, как минимум, 3-х месяцев лечения.
3. Трудности с достижением цитогенетического ответа от 6 до 12 месяцев от начала терапии.
4. Снижение эффективности средства или полная утрата положительной реакции.

Применение взрослыми пациентами при филадельфийской хромосоме положительного острого лимфобластного лейкоза

Препарат Иматиниб рекомендовано употреблять единоразово в количестве 600 мг. Зависимо от реакции организма (наличия цитопении), возможны корректировки:

• если негативные реакции не связаны с лейкозом, желательно снизить дозу до 400 мг;
• если цитопения сохраняется 2 недели, сократить употребление препарата до 300 мг.

Пациентам с синдромом гиперэозинофильной / хронической эозинофильной лейкемии

Врачи рекомендуют употреблять средство в количестве 400 мг. Дозирование терапевтического препарата требует медицинской корректировки при наличии АНК менее 1, 0 * 10 (9)/л и/или тромбоцитов менее 50* 10 (9)/л.

При хроническом миелолейкозе у детей

Обычная детская доза при хроническом течении миелолейкоза представляет одноразовое употребление 340 мг / м² перорально или 170 мг/мг² дважды в день. Опыта в лечении “Иматинибом” детей до 1 года не существует.

При остром лимфобластном лейкозе

При остром лимфобластном лейкозе детям рекомендовано употреблять 340 мг/ мг². Максимальное количество ‒ 600 мг.

Форма выпуска и состав

Иматиниб выпускают в следующих лекарственных формах:

• таблетки, покрытые оболочкой/пленочной оболочкой: 50 мг – двояковыпуклые круглые от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, на одной из сторон с гравировкой «50»; 100 мг – круглые, в зависимости от производителя: двояковыпуклые коричнево-розового цвета или от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, двояковыпуклые с гравировкой «100» на одной из сторон и риской на другой, или плоские с гравировкой «Н» с одной стороны и «19» с другой, и риской, разделяющей цифры «1» и «9»; 400 мг – в зависимости от производителя: двояковыпуклые, продолговатые коричнево-розового цвета или капсуловидные, от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета с гравировкой «Н» с одной стороны и «20» с другой, с риской, разделяющей цифры «2» и «0» или с гравировкой «400» на одной стороне и риской на другой; ядро всех таблеток на поперечном разрезе от белого до бледно-желтого цвета (50 мг – по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке, 3 упаковки в картонной пачке; 100 мг – по 10 шт. в контурной ячейковой упаковке, по 2 или 6 упаковок в картонной пачке; по 12 шт. в контурной ячейковой упаковке; 2, 3, 4, 8, 10 или 15 упаковок в картонной пачке; 100/400 мг – по 10 шт. в блистере, в картонной пачке 1, 2, 3, 5, 6 или 12 блистеров, в полимерной банке 10, 20, 24, 30, 36, 48, 50, 60, 96, 100, 120 или 180 шт.; 100 мг – по 90 шт. или 400 мг – по 30 шт. в контейнере из полиэтилена высокой плотности, 1 контейнер в картонной пачке);
• капсулы: твердые желатиновые, непрозрачные; 50 мг – №3, почти белого или белого цвета; 100 мг – в зависимости от производителя: размер №1, корпус и крышечка от желтого с оранжевым до желтого с коричневым оттенком цвета или размер №2, корпус и крышечка белого или синего цвета; содержимое капсул – уплотненная порошковая масса, порошок или смесь гранул и порошка от белого с бледно-желтым оттенком до светло-желтого с коричневым оттенком цвета (50 мг – по 10 шт. в блистере/контурной ячейковой упаковке, 2, 3, 4, 8, 10, 12 или 15 блистеров/упаковок в картонной пачке; по 24, 36, 48, 96, 120 и 180 шт. во флаконе или банке из полиэтилена, 1 флакон/банка в картонной пачке; 100 мг – по 10 шт. в блистере, 2, 3, 4, 8, 10, 12 или 15 блистеров в картонной пачке; по 6, 10 или 12 шт. в контурной ячейковой упаковке, 1–10, 12 или 18 упаковок в картонной пачке; по 24, 36, 48, 96, 120 и 180 шт. во флаконе, 10, 20, 24, 36, 48, 50, 60, 96, 100, 120 и 180 шт. в банке из полиэтилена, 1 флакон/банка в картонной пачке).

В 1 таблетке содержатся:

• действующее вещество: иматиниб (в форме мезилата) – 50/100/400 мг;
• вспомогательные компоненты (в зависимости от производителя): 50/100/400 мг – повидон, гипролоза низкозамещенная, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат; 100/400 мг дополнительно – кроскармеллоза натрия, лактоза безводная, повидон К-30, кросповидон, тальк;
• оболочка/ пленочная оболочка (в зависимости от производителя): 50/100/400 мг – опадрай красный, опадрай желтый; 100/400 мг – опадрай желтый 03F82597 или пленочное покрытие Insta-Coat и оксид железа красный (Е 172).

В 1 капсуле содержатся:

• действующее вещество: иматиниб (в форме мезилата) – 50/100 мг;
• вспомогательные компоненты (в зависимости от производителя): кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая или (для 100 мг) лактоза безводная; дополнительно для 100 мг – кросповидон; повидон К-25;
• корпус и крышечка капсулы (в зависимости от производителя): желатин, титана диоксид (Е171); дополнительно – краситель железа оксид желтый (Е172) или (для 100 мг) кремния диоксид коллоидный, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, глицерол, натрия лаурилсульфат, краситель бриллиантовый голубой, бронопол, вода.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иматиниб проявляет селективно подавляющее действие по отношению к ферменту Всr-Abl-тирозинкиназе, образующейся при объединении участка гена Вcг (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson). Вещество избирательно ингибирует на клеточном уровне пролиферацию и приводит к апоптозу клеточных линий, которые экспрессируют Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые (бластные) лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме (Ph+) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Иматиниб селективно подавляет полученные из клеток крови больных, страдающих ХМЛ, Bcr-Abl-позитивные колонии. Вещество угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей, обеспечивающих экспрессию мутантной формы с-Kit рецептора тирозинкиназы.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной возникновения миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), а также гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза (ГЭС/ХЭЛ), и выбухающей дерматофибросаркомы. Патогенез системного мастоцитоза может базироваться на активации рецепторов к факторам роста тромбоцитов и c-Kit рецептора тирозинкиназы.

Иматиниб препятствует передаче сигнала в клетках и ингибирует клеточную пролиферацию, которые появляются вследствие нарушения контроля активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, Abl-фрагмента и c-Kit- рецептора тирозинкиназы.

Фармакокинетика

После перорального приема отмечается значительная биодоступность вещества – в среднем 98%. Для величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) коэффициент вариации может составлять 40–60%. В случае приема Иматиниба вместе с пищей, содержащей большое число жиров, в отличие от приема натощак, наблюдается небольшое уменьшение степени всасывания [максимальная концентрация (С_mах) иматиниба в плазме крови снижается приблизительно на 11%, AUC – на 7,4%] и убывание скорости всасывания – период достижения С_mах иматиниба в плазме крови увеличивается на 1,5 часа.

Связывание с плазменными белками крови осуществляется на 95%, большей частью с кислыми альфа-гликопротеинами и альбумином, и в небольшом количестве – с липопротеинами.

Биотрансформация иматиниба протекает преимущественно в печени, с формированием N-деметилированного пиперазинового производного, являющегося основным метаболитом активного вещества и циркулирующего в кровяном русле. In vitro данный метаболит проявляет фармакологическую активность, сходную с таковой у исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет около 16% от AUC иматиниба, связывание с белками плазмы – соответствует значению этого коэффициента для действующего вещества.

После перорального приема одной дозы средство экскретируется из организма на протяжении 7 дней, главным образом в форме метаболитов, с калом – 68%, с мочой – 13%, в неизмененном виде – приблизительно 25% дозы (20% – кишечником и 5% – почками). Период полувыведения вещества – около 18 часов.

На фоне повторных приемов иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры остаются неизменными, а равновесная концентрация вещества превосходит исходную приблизительно в 1,5–2,5 раза.

Особые указания

Иматиниб-ТЛ следует принимать только под наблюдением врача с опытом применения противоопухолевых препаратов.

Следует избегать попадания содержимого капсул на кожу, в глаза и в дыхательные пути.

В ходе терапии рекомендуется проведение регулярных клинических исследований периферической крови и контроль функции печени (билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы).

За пациентами с заболеваниями сердца и нарушением функции почек необходимо обеспечить тщательный медицинский контроль.

Поскольку вследствие применения иматиниба у 1–2% пациентов наблюдается выраженная задержка жидкости, желателен регулярный контроль массы тела. В случае неожиданного быстрого увеличения веса больного проводят обследование и при необходимости назначают прием диуретиков и/или временно прекращают терапию иматинибом. Чаще всего развитие задержки жидкости отмечается в пожилом возрасте при сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях. В случае выраженной задержки жидкости нельзя исключать вероятность тяжелого течения патологии с летальным исходом.

Учитывая наличие сведений о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у больных после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, им необходим регулярный контроль уровня тиреотропного гормона.

При МДС/МПЗ с высоким уровнем эозинофилов следует проводить электрокардиографическое (ЭКГ) исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. Если в начале терапии выявляются отклонения этих показателей от нормы, рассматривается возможность применения одновременно с иматинибом системных глюкокортикостероидов (для профилактики) в дозе 1–2 мг/кг на протяжении 1–2 недель.

В начале терапии иматинибом у пациентов с заболеваниями сердца и гиперэозинофильным синдромом регистрировались отдельные случаи кардиогенного шока и/или левожелудочковой недостаточности. Такие состояния, после введения системных глюкокортикостероидов, купируются мерами, направленными на поддержание кровообращения, и временной отменой приема препарата.

При злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях у пациентов наблюдались желудочно-кишечные кровотечения, а также кровоточивость метастатических очагов. Кровотечения открывались в зависимости от локализации опухолевых очагов как в органах брюшной полости, так и в печени.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При возникновении таких побочных эффектов, как затуманивание зрения и головокружение, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами работ, в т. ч. от управления транспортными средствами.

Передозировка

Зарегистрированы отдельные случаи передозировки иматиниба. При использовании препарата в дозе 1200–1600 мг на протяжении от 1 до 10 дней были зафиксированы следующие нежелательные реакции: снижение аппетита, боль в животе, тошнота, диарея, рвота, припухлость лица, отеки, головная боль, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, сыпь, эритема, панцитопения, тромбоцитопения.

На фоне приема средства в дозе 1800–3200 мг отмечались такие нарушения, как желудочно-кишечные боли, слабость, возрастание в крови уровня билирубина и активности креатинфосфокиназы, миалгия.

Опубликованы данные о развитии при однократном использовании иматиниба в дозе 6400 мг следующих побочных эффектов: тошнота, боль в животе, рвота, отек лица, гипертермия, усиление активности печеночных трансаминаз и уменьшение числа нейтрофилов.

При приеме средства в дозе 8000–10 000 мг однократно наблюдались желудочно-кишечные боли и рвота. При однократном использовании Иматиниба у детей старше 3 лет в дозе 400 мг было отмечено появление анорексии, рвоты, диареи, в дозе 980 мг – диареи и уменьшения количества лейкоцитов.

При подозрении на передозировку наблюдают за состоянием пациента и проводят соответствующее симптоматическое лечение; антидота нет.