Особенности применения
За риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и / или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения. Как и другие антитромботические средства, клопидогрел следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb / IIИа или нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности ингибиторов ЦОГ-2 . Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и / или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. В случае планового хирургического вмешательства, временно не требует применения антитромботических средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациентам необходимо сообщать врачу (в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазной). Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что им следует сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения
Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что им следует сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения.
Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП является состоянием, которое угрожает жизни и требует немедленного лечения, в частности плазмаферезом.
Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Фармакогенетика: по данным литературы, у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выражен антитромбоцитарных эффект. В них, как правило, значительно чаще возникают сердечно-сосудистые события после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19 (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP2C19 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Тромбонет содержит масло касторовое гидрогенизированную, которая может вызвать расстройство желудка и диарею.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работу
с другими механизмами.
Клопидогрель не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Функции и регуляция
В печени тромбопоэтин производится паренхимными клетками и синусоидальными эндотелиальными клетками; в почках — проксимальными клетками извитых канальцев. Вместе с этим тромбопоэтин производится клетками поперечно-полосатых мышц и стромальными клетками костного мозга. В печени его производство увеличивается за счёт фактора стимуляции В-клеток 6. Физиологически именно печень и стромальные клетки костного мозга являются важнейшими участками производства тромбопоэтина.
Тромбопоэтин регулирует дифференцировку мегакариоцитов и тромбоцитов, но исследования с помощью удаления рецепторов тромбопоэтина показывают, что его воздействие на гемопоэз более разносторонне.
Регуляция его действия с помощью отрицательной обратной связи отлична от таковой для большинства гормонов: эффектор непосредственно регулирует гормон. Тромбопоэтин связывается с mpl (CD 110) рецептором на поверхности тромбоцитов и уничтожается. Таким образом уменьшается воздействие гормона на мегакариоциты. Следовательно, повышение и понижение концентрации тромбоцитов регулирует уровень тромбопоэтина. Низкий уровень тромбоцитов приводит к увеличению воздействия тромбопоэтина на недифференцированные клетки костного мозга; приводит к дифференцировке и дальнейшему развитию этих клеток. С другой стороны, высокая концентрация тромбоцитов приводит к ингибированию этого воздействия.
Рецептор тромбопоэтина также известен как белок миелопролиферативной лейкемии или CD110 (Cluster of Differentiation 110). У человека кодируется онкогеном MPL (myeloproliferative leukemia virus).
В 1990 году онкоген (v-mpl) был выделен из вируса мышиной миелопролиферативной лейкемии, который был способен иммортализовать стволовые клетки костного мозга разного происхождения (обеспечить их неограниченно долгое деление). Впоследствии был обнаружен гомолог этого онкогена в человеческом геноме.
Фармакодинамика
Механизм действия обусловлен необратимым селективным угнетением связывания аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и блокадой АДФ-индуцируемого связывания фибриногена с комплексом гликопротеин IIb/IIIa. Препарат угнетает также агрегацию, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней). Угнетая агрегацию тромбоцитов, увеличивает время кровотечения. Не влияет на активность фосфодиэстеразы.
Антиагрегантный эффект дозозависимо проявляется через 2 часа после одноразового приема. При курсовом приеме препарата в суточной дозе 50-100 мг АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов достигает устойчивого равновесия на 3-7-е сутки, при этом максимальное угнетение агрегации тромбоцитов составляет 40-60 %. После отмены препарата агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходным значениям примерно через
5-7 дней после приема последней дозы, что соответствует периоду жизни тромбоцитов (7-10 дней).
Терапевтическое применение
Несмотря на многочисленные испытания, тромбопоэтин не используется в терапии. В теории его можно применять для заготовки донорских тромбоцитов, а также для восстановления числа тромбоцитов после миелосупрессивной химиотерапии.
Исследования модифицированных рекомбинантных форм фактора роста и дифференцировки мегакариоцитов (ФРДМ) были остановлены, когда у здоровых добровольцев были обнаружены аутоиммунные антитела, а позже у добровольцев была выявлена тромбоцитопения.
Вместо тромбопоэтина используются препараты, которые воздействуют на его рецепторы, в частности, для лечения иммунной тромбоцитопении.
Romiplostim
Ромиплостим, торговое название Энплейт (Nplate), представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО-рецептор-связывающих фрагмента.
Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного тромбопоэтина. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрёстной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным тромбопоэтином.
Eltrombopag
Элтромбопаг, торговое название Револейд (Revolade), взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоээтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.
Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием АДФ и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Тромбонета с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa
Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или другого патологического состояния при котором одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa
Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Хотя одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки на протяжении одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, увеличенного вследствие приёма клопидогреля
Так-как возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, клопидогрель и АСК принимались вместе на протяжении до одного года
Гепарин. Одновременное применение с клопидогрелем не требовало корректировки дозы гепарина и не изменяло действие гепарина на коагуляцию и не изменяло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов
Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между этими препаратами, их одновременное применение требует осторожности
Тромболитические средства. Частота клинически значимых кровотечений аналогична той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Взаимодействие НПВС с клопидогрелем не изучена
Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВС, особенно ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем
Препараты, угнетающие активность CYP2C19.
Препараты, угнетающие активность CYP2C19, снижают концентрацию активного метаболита в плазме крови, поэтому следует избегать таких комбинаций.
К препаратам, угнетающим активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол.
Ингибиторы протонного насоса.
Хотя доказательства свидетельствуют о том, что степень угнетения активности CYP2C19 под действием разных препаратов, относящихся к классу ингибиторов протонного насоса, неодинакова, клинические исследования указывают на существование взаимодействия практически со всеми представителями этого класса. Поэтому следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо. Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля, нет.
Комбинация с другими лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля. Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровень в плазме таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследований CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамин безопасен при применении одновременно с клопидогрелем.
При одновременном применении с клопидогрелем таких препаратов как диуретики, β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилятаторы, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и антогонисты GPIIb/IIIa, клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось.
Инструкция по применению и дозы
В случае лечения взрослых пациентов и больных пожилого возраста Тромбонет принимают по 75 мг один раз в день. Действенность препарата не зависит от приема пищи.
Пациентам, страдающим коронарным синдромом в острой форме, не сопровождающимся подъемом ST-сегмента (стенокардия в нестабильной форме, либо не-Qинфаркт миокарда), терапию Тромбонетом начинают с нагрузочной дозировки в 300 мг, затем переходят на суточную дозу в 75 мг однократно в сутки (при комбинации приема с ацетилсалициловой кислотой — в объеме 75-325 мг/сут). Так как применение повышенных доз салицилатов увеличивает шанс возникновения кровотечений, не рекомендуется принимать более 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Оптимум длительности терапии клинически не установлен. По результатам исследований можно предположить, что наилучший эффект дает курс терапии, продолжительностью до 12 месяцев. Максимальный эффект при лечении наблюдался через три месяца спустя начало приема.
Пациентам, страдающим острым инфарктом миокарда, сопровождающимся подъемом ST-сегмента, назначается по 75 мг препарата один раз в день. Терапия начинается с нагрузочной однократной дозы в 300 мг, назначаемой в комбинации с ацетилсалициловой кислотой – как с применением препаратов группы тромболитиков, так и без них.
При назначении курса терапии больным старше 75 лет, лечение начинают без назначения стартовой нагрузочной дозы. Комбинированную терапию лучше начать по возможности раньше и продолжать не менее месяца. Эффект совмещения терапии Тромбонетом и ацетилсалициловой кислотой продолжительностью больше месяца не изучался, поэтому в таком случае следует быть предельно осторожным.
Также, количество проведенных лабораторных исследований в отношении больных, страдающих печеночной недостаточностью, не позволяет точно определить степень риска возникновения у больного геморрагического диатеза
Больным с печеночной недостаточностью средней степени следует назначать препарат с большой осторожностью.. У пациентов со сниженным метаболизмом CYP 2C19 в ходе исследований была выявлена пониженная реакция на терапию Тромбонетом
Для таких больных пока еще не установлен оптимальный режим терапии и суточная дозировка препарата.
У пациентов со сниженным метаболизмом CYP 2C19 в ходе исследований была выявлена пониженная реакция на терапию Тромбонетом. Для таких больных пока еще не установлен оптимальный режим терапии и суточная дозировка препарата.
Инструкция по применению и дозы
В случае лечения взрослых пациентов и больных пожилого возраста Тромбонет принимают по 75 мг один раз в день. Действенность препарата не зависит от приема пищи.
Пациентам, страдающим коронарным синдромом в острой форме, не сопровождающимся подъемом ST-сегмента (стенокардия в нестабильной форме, либо не-Qинфаркт миокарда), терапию Тромбонетом начинают с нагрузочной дозировки в 300 мг, затем переходят на суточную дозу в 75 мг однократно в сутки (при комбинации приема с ацетилсалициловой кислотой — в объеме 75-325 мг/сут). Так как применение повышенных доз салицилатов увеличивает шанс возникновения кровотечений, не рекомендуется принимать более 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Оптимум длительности терапии клинически не установлен. По результатам исследований можно предположить, что наилучший эффект дает курс терапии, продолжительностью до 12 месяцев. Максимальный эффект при лечении наблюдался через три месяца спустя начало приема.
Пациентам, страдающим острым инфарктом миокарда, сопровождающимся подъемом ST-сегмента, назначается по 75 мг препарата один раз в день. Терапия начинается с нагрузочной однократной дозы в 300 мг, назначаемой в комбинации с ацетилсалициловой кислотой – как с применением препаратов группы тромболитиков, так и без них.
При назначении курса терапии больным старше 75 лет, лечение начинают без назначения стартовой нагрузочной дозы. Комбинированную терапию лучше начать по возможности раньше и продолжать не менее месяца. Эффект совмещения терапии Тромбонетом и ацетилсалициловой кислотой продолжительностью больше месяца не изучался, поэтому в таком случае следует быть предельно осторожным.
Также, количество проведенных лабораторных исследований в отношении больных, страдающих печеночной недостаточностью, не позволяет точно определить степень риска возникновения у больного геморрагического диатеза
Больным с печеночной недостаточностью средней степени следует назначать препарат с большой осторожностью.. У пациентов со сниженным метаболизмом CYP 2C19 в ходе исследований была выявлена пониженная реакция на терапию Тромбонетом
Для таких больных пока еще не установлен оптимальный режим терапии и суточная дозировка препарата.
У пациентов со сниженным метаболизмом CYP 2C19 в ходе исследований была выявлена пониженная реакция на терапию Тромбонетом. Для таких больных пока еще не установлен оптимальный режим терапии и суточная дозировка препарата.
Побочные эффекты
В процессе клинических исследований элтромбопаг назначался взрослым после предварительного лечения другими медикаментами.
Он вызывал в основном незначительные незапланированные результаты, которые появлялись в самом начале лечения и редко требовали отмены препарата.
Вот их общий перечень:
- боль в костях и мышцах в разных частях тела;
- фарингит;
- тошнота, рвота;
- увеличение уровня АСТ и АЛТ;
- инфекции мочевыводящих путей;
- диарея;
- сыпь;
- выпадение волос;
- сухость во рту.
Особые случаи в процессе использования препарата «Revolade»
| Возможные осложнения | Признаки | Действия специалиста |
| Влияние на печень |
|
|
| Возникновение тромбоза | Большое количество тромбоцитов | Строгий контроль |
| Постмедикаментозное кровотечение | Возвращение уровня тромбоцитов к начальному | Еженедельный контроль уровня клеток в течение четырёх недель |
| Катаракта | Обнаружена у грызунов во время испытаний | Обследование больных |
Важно! Исходя из свойств элтромбопага, влияние препарата на вождение автомобиля и выполнение работ с механизмами, требующими зоркости, внимания, быстроты реакции, не предполагается
Заключение
- Стимулятор гемопоэза «Револейд» позволяет добиться значительных успехов в консервативном лечении болезни Верльгофа.
- Главные достоинства препарата – его высокая эффективность и безопасность.
- Дозу лекарства можно увеличивать, уменьшать. Препарат отменяется и назначается вновь.
- При лечении больных гепатитом С элтромбопаг помогает уменьшить долю противовирусных лекарств и сократить время лечения.
- Приём «Револейда» осуществляется под строгим контролем врача.
Автор статьи: Ватолин Григорий Алексеевич
Кардиолог, терапевт, функциональный диагност
Занимается ведением и лечением пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Диагностирует и лечит аритмию, ишемическую болезнь сердца, кардиомиопатию, миокардит, сердечную недостаточность и т.д. Проводит удаление сосудистых звездочек — склеротерапию.
Комментарии для сайта Cackle
