Сарилумаб

Безопасность

Хотя частота нежелательных явлений при лечении сарилумабом в комбинации с метотрексатом превышала таковую при введении плацебо, тем не менее, переносимость ингибитора ИЛ-6 была в целом хорошей. Например, в двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях частота серьезных нежелательных явлений у больных, получавших сарилумаб в дозах 150 мг и 200 мг, составила 6,4% и 8,9%, соответственно, а у пациентов группы плацебо – 4,7% . Из-за нежелательных явлений лечение было прекращено у 10,9, 12,6 и 4,7% больных трех групп, соответственно. Наиболее частыми нежелательными эффектами при применении сарилумаба в двух дозах были нейтропения (9,8 и 12,4 против 0,5% в группе плацебо), инфекции верхних дыхательных путей (6,4 и 7,1 против 4,8%), повышение активности АЛТ (6,7 и 6,8 против 2,6%) и эритема в месте введения (5,3 и 5,3 против 0,9%) . При монотерапии сарилумабом чаще всего встречались нейтропения (15,6%), назофарингит (6,0%) и эритема в месте инъекций (6,2%).

Инфекции являются одним из основных нежелательных эффектов любых ГИБП, включая ингибиторы ИЛ-6. Сопутствующая терапия БПВП и/или глюкокортикостероидами может способствовать увеличению риска инфекционных осложнений. В клинических исследованиях частота серьезных инфекций при применении сарилумаба в дозах 150 и 200 мг была сопоставимой с таковой при введении плацебо (3,0, 4,3 и 3,1 на 100 пациенто-лет, соответственно) . Среди серьезных инфекций чаще всего встречались пневмония и целлюлит. В редких случаях отмечалось развитие оппортунистических инфекций, прежде всего опоясывающего герпеса.

Сарилумаб может вызвать снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов в крови. В клинических исследованиях в первые 12 недель после начала лечения частота снижения числа нейтрофилов

Как и при применении другого ингибитора ИЛ-6 – тоцилизумаба, при лечении сарилумабом описаны редкие случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, которые в основном были осложнением дивертикулита и чаще наблюдались на фоне сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами или метотрексатом .

R. Fleischmann и соавт. недавно обобщили многолетний опыт изучения безопасности сарилумаба у 2887 пациентов, получавших комбинированную терапию, и 471 пациентов, которым проводилась монотерапия этим препаратом . Средняя длительность лечения составила 2,8 и 1,7 года, соответственно, а максимальная – 7,3 и 3,5 года. Самыми частыми нежелательными явлениями при комбинированной терапии были нейтропения, эритема в месте введения и инфекции верхних отделов дыхательных путей, а при монотерапии – нейтропения, эритема в месте введения и назофарингит. Частота серьезных нежелательных явлений при лечении сарилумабом в сочетании с метотрексатом или в виде монотерапии (на 100 пациенто-лет) составила 9,4 и 6,7, соответственно, серьезных инфекций – 3,7 и 1,0, опоясывающего герпеса – 0,6 и 0,5, перфорации желудочно-кишечного тракта – 0,1 и 0, сердечно-сосудистых событий – 0,5 и 0,2, злокачественных опухолей – 0,7 и 0,6. Следует отметить, что частота сердечно-сосудистых исходов и злокачественных опухолей при применении сарилумаба не отличалась от таковой в общей популяции пациентов с РА, а частота серьезных инфекций была несколько ниже, чем при применении тоцилизумаба в сходном анализе .

Снижение числа нейтрофилов

Частота увеличения активности АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы составила 10% и 6% у пациентов, получавших комбинированную и монотерапию сарилумабом, соответственно. Как и частота нейтропении, она была выше в первые 6 мес после начала лечения, а затем снижалась. У большинства больных активность АЛТ нормализовалась при продолжении терапии сарилумабом в сниженной дозе.

В целом исследователи пришли к выводу о том, что профиль безопасности сарилумаба при длительном лечении (до 7 лет) оставался стабильным и соответствовал ожидаемому профилю безопасности ингибитора ИЛ-6 .

Используемые источники

1. Smolen JS, Landewe R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the man- agement of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis 2017;76(6):960–77.
2. Marchesoni A, Zaccara E, Gorla R, et al. TNF-α antagonist survival rate in a cohort of rheumatoid arthritis patients observed under conditions of standard clin- ical practice. Ann N Y Acad Sci 2009;1173(1):837–46.
3. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспали- тельных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология 2017;55(6):590-9 .
4. Srirangan S, Choy CH. The role of interleukin 6 in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskel Dis 2010;2(5):247–56.
5. Lamb YN, Deeks ED. Sarilumab: A review in moderate to severe rheumatoid arthritis. Drugs 2018;78(9):929-40.
6. Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, et al. Sarilumab plus methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: Results of a phase III study. Arthritis Rheumatol 2015;67(6):1424-37.
7. Genovese MC, van der Heijde D, Lin Y, et al. Long-term safety and efficacy of sarilumab plus methotrexate on disease activity, physical function and radiograph- ic progression: 5 years of sarilumab plus methotrexate treatment. RMD Open 2019;5(2):e000887.
8. Fleischmann R, van Adelsberg J, Lin Y, et al. Sarilumab and nonbiologic disease- modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Rheumatol 2017;69(2):277–90.
9. Emery P, Sebba A, Huizinga TW. Biologic and oral disease-modifying anti — rheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72: 1897–904.
10. Detert J, Klaus P. Biologic monotherapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Biologics 2015;9:35–43.
11. Burmester GR, Lin Y, Patel R, et al. Efficacy and safety of sarilumab monother- apy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis 2017;76(5):840–7.
12. European Medicines Agency. Kevzara: CHMP assessment report. 2017. http://www.ema.europa.eu.
13. European Medicines Agency. Kevzara: summary of product characteristics 2017. http://www.ema.europa.eu/.
14. Fleischmann R, Genovese MC, Lin Y, et al. Long-term safety of sarilumab in rheumatoid arthritis: an integrated analysis with up to 7 years’ follow-up. Rheumatology (Oxford) 2019 Jul 15. pii: kez265. .
15. Genovese MC, Rubbert-Roth A, Smolen JS et al. Longterm safety and efficacy of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: a cumulative analysis of up to 4.6 years of exposure. J Rheumatol 2013;40:768-80.
16. Lok LSC, Farahi N, Juss JK et al. Effects of tocilizumab on neutrophil function and kinetics. Eur J Clin Invest 2017;47:736-45.
17. Wright HL, Cross AL, Edwards SW, Moots RJ. Effects of IL-6 and IL-6 blockade on neutrophil function in vitro and in vivo. Rheumatology 2014;53:1321-31.
18. Emery P, Rondon J, Parrino J, et al. Safety and tolerability of subcutaneous sar- ilumab and intravenous tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2019;58(5):849-58.