Химические свойства и фармакокинетика
Фармакологическая группа: иммунодепрессивные препараты
Фармакологическое действие: Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов
Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента — киназы, который является мишенью для рапамицина в организме млекопитающих (mTOR — mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала
В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии.
Систематическое (IUPAC) название: (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS) -9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26 , 27,32,33,34,34- гексадекагидро -9 ,27 -диокси -3- — 1-метилэтил] -10,21 -диметокси- 6 , 8,12,14,20,26 — гексаметил -23 ,27 -эпокси- 3H -пиридо — оксаазациклогентриаконтин -1 , 5,11,28,29
(4H , 6H, 31H ) — пентон
Правовой статус: ℞ доступен только по рецепту (США)
Применение: перорально
Биодоступность: 20%; после приема пищи, богатой жирами, биодоступность снижается
Связывание с белками: 92%
Метаболизм: печень
Период полураспада: 57-63 часа
Выделение: в основном фекальное
Формула: C51H79NO13
Мол. масса: 914,172 г / моль
Инструкция по применению
В инструкции по применению мази Эфкамон рекомендуется использовать ее по назначению врача. Он рассчитывает разовые и суточные дозы с учетом возраста пациента, формы течения заболевания. Значение имеют вид суставной патологии, выраженность ее симптомов.
Количество мази, необходимой для одного нанесения, существенно варьируется:
- при поражении подагрой фаланг пальцев достаточно 2-3 см полоски, выдавленной из тубы.
- для купирования болей, сопровождающих артроз тазобедренного сустава, потребуется 5-7 см бальзама.
Перед нанесением средства кожу очищают теплой водой с мылом, просушивают. Затем распределяют тонким слоем мазь и слегка втирают до полного впитывания. Кратность применения — до 3 раз в сутки. Длительность терапевтического курса определяется лечащим врачом.
Мазь наносят на очищенную кожу, распределяют и оставляют до полного впитывания
При болях, возникающих в ночные часы, целесообразно применять Эфкамон мазь непосредственно перед сном. Допускается наложение воздухопроницаемых повязок для усиления согревающего эффекта.
Передозировка
Случаев передозировки при наружном использовании Эфкамона отмечено не было. Она возникает при случайном проглатывании мази, проявляется тошнотой и жжением в желудке. При появлении подобных симптомов необходимо вызвать рвоту и принять энтеросорбент. Затем следует обязательно обратиться к врачу для проведения симптоматического лечения.
Побочные эффекты
Редко наблюдается развитие аллергических реакций. Их ведущие признаки — зуд, отечность, раздражение и покраснение кожи. Нужно быстро смыть мазь и прекратить ее дальнейшее применение. Врач заменит Эфкамон препаратом с другими действующими веществами.
Особые указания
Нужно избегать попадания Эфкамона на слизистые оболочки глаз, носа, рта. При необходимости их следует тщательно промыть проточной водой. Усиление жжения и болей требует незамедлительного обращения за медицинской помощью.
После применения мази необходимо тщательно мыть руки, чтобы средство случайно не попало в глаза и на слизистые оболочки
Если самочувствие не улучшилось после 3 дней лечения, нужно сообщить об этом врачу. Он уточнит диагноз, повысит дозировки или назначит обезболивающую мазь с другими активными ингредиентами.
Условия и сроки хранения
Срок годности Эфкамона — 2 года. После вскрытия тубы его следует использовать в течение месяца. Хранить препарат необходимо при комнатной температуре в защищенном от солнечного света месте. Оно непригодно для лечения при изменении цвета, консистенции или запаха. Доступ маленьких детей к месту хранения мази должен быть ограничен.
Лекарственное взаимодействие
Эфкамон хорошо сочетается со всеми местными и системными средствами для лечения заболеваний суставов и позвоночника. Случаев его негативного воздействия с другими препаратами отмечено не было.
Где можно «Рапамун» купить дешевле, чем в аптечной сети
Но как сложно бывает пациентам приобретать назначенные специалистом препараты! Стоимость их иногда вызывает серьезное замешательство у покупателей. Ведь болезнь сказывается на возможности заработать деньги, а траты для борьбы с ней оказываются слишком большими.
Выручат в этом случае дженерики – лекарственные средства, выпущенные с соблюдением технологии, но при этом не включающие в свою стоимость затраты на исследования, рекламу и различные разработки. Как правило, их производитель покупает у брендовой фирмы лишь лицензию на производство. Поэтому такие аналоги, не уступая в эффективности, оказываются значительно более дешевыми. И приобретение их вовсе не означает потерю в качестве.
Дженерик описываемого средства, именуемый Rapacan-1, выпускается индийской фирмой Biocon Ltd. Его можно купить на сайте . И если в аптеках России на «Рапамун» цена держится в пределах 47 000 руб., то тут его полный аналог обойдется намного дешевле (в зависимости от упаковки, его стоимость колеблется от 7 300 руб. до 18 300 руб.)
Инструкция по применению и дозы
Взрослым назначается по одной таблетке 2–3 раза в сутки (в 2–3 приема). Терапевтический курс назначает лечащий доктор, обычно он составляет 7–10 дней. Принимать таблетку Дорамицина следует независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости, целиком и не разжёвывать.
Препарат Дорамицин назначается только взрослым от 6 000 000 до 9 000 000 МЕ в сутки, 2 — 3 таблетки в день в 2 или 3 приема. При лечении ангины в дозе 6 000 000 до 9 000 000 МЕ в сутки продолжительность лечения составляет 10 дней.
Профилактика менингококкового менингита: 3 000 000 МЕ каждые 12 часов в течение 5 дней.
Лечение токсоплазмоза у беременных: Назначение спирамицина внутрь в дозе 6 000 000 – 9 000 000 МЕ в день в виде 3-недельных курсов с интервалом в 2 недели значительно снижает риск внутриутробной инфекции плода. Лечение токсоплазмоза осуществляется в соответствии с национальным руководством по лечению данного заболевания. Схема терапии конкретной пациентки определяется лечащим врачом.
Комплекс туберозного склероза
Сиролимус также является перспективным препаратом в лечении комплекса туберозного склероза (КТС), врожденной патологии, увеличивающей риск роста доброкачественных опухолей в мозге, сердце, почках, коже и других органах. После того, как в нескольких исследованиях была окончательно обоснована связь ингибиторов МТор с ремиссией опухолей КТС, в частности, субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом у детей и ангиомиолипом у взрослых, многие врачи США начали выписывать Сиролимус (Rapamune от компании Wyeth) и Эверолимус (RAD001 от Новартис) для пациентов с КТС не по прямому назначению. В настоящее время в США проводятся многочисленные клинические испытания обоих аналогов Рапамицина, с участием детей и взрослых, страдающих КТС. Большинство исследований, проведенных до настоящего времени, показывают, что при прекращении лечения рост опухолей часто возобновляется. В настоящее время исследуется эффективность препарата по улучшению симптомов КТС у животных, таких, как ангиофибромы лица, СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) и аутизм.
Где содержится Рапамицин?
Лекарственный препарат Рапамицин, продуцентом которого являются бактерии Streptomyces hygroscopicus, живущие преимущественно в почве и в остатках растений, получают в лабораторных условиях. Стоит отметить, что на основе этой бактериальной культуры ученые создали ряд прочих полезных соединений, среди которых – антибиотики, средства против рака, противопаразитарные и противогрибковые препараты.
Препараты, содержащие Рапамицин
Лекарство Рапамун является одним из самых известных препаратов на основе Рапамицина. Кроме него, существуют еще следующие препараты с его содержанием для внутреннего применения (таблетки, инъекционный раствор):
- Сирулимус;
- Ровамицин;
- Спирацин;
- Старкет и некоторые другие.
Рапамицин в продуктах
У некоторых пациентов возникают вопросы относительно того, можно ли самостоятельно использовать Рапамицин, где он содержится, из чего его можно «добыть». Как уже было сказано, это соединение является элементом метаболизма определенного вида почвенных бактерий. Для получения лекарственного средства эти бактериальные культуры выращиваются в лабораториях в специальных условиях.
Взаимодействие с другими лекарствами
Использование препарата с другими лекарствами допустимо: не имеется данных об ослаблении его лечебных качеств в комплексном воздействии.
Многочисленные отзывы о высокой эффективности, простоте применения обеих лекарственных форм препарата, доступной стоимости и минимальном количестве вероятных побочных проявлений дают возможность понять причину популярности рассматриваемого противогрибкового препарата. Сочетая быстрое проникновение с практически полным усвоением активного вещества кожей, Декамин оказывает выраженное воздействие даже на большие по площади участки пораженной кожи.
Минимальное количество негативных проявлений даже при попадании препарата на здоровую кожу многими отмечается как важное достоинство препарата. К аналогам Декамина можно отнести такие средства для наружного использования, как:
К аналогам Декамина можно отнести такие средства для наружного использования, как:
Среди хороших антигрибковых средств можно также выделить такие:
Рапамицин – польза и вред
Ученые продолжают изучать Рапамицин (сиролимус), проводить исследования (с участием подопытных животных) с целью определения точного влияния вещества на сердечно-сосудистую систему, кровеносную систему, иммунитет, зрение, метаболические процессы и так далее. При этом выявляются как положительные, так и серьезные отрицательные эффекты, ввиду чего на данный момент эксперименты и клинические испытания на людях ограничены.
Обнаруженные полезные эффекты позволяют предположить, что:
- рапамицин для кожи может предотвратить развитие кожной саркомы Капоши после пересадки почек;
- препарат способствует ремиссии опухолей в легких, почках, мозгу, коже при туберозном склерозе;
- рапамицин препятствует развитию аутизма, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона;
- соединение может подавлять распространение ВИЧ в организме.
Побочные эффекты, которые может вызывать данное средство:
- повышение резистентности к инсулину (увеличение риска развития сахарного диабета);
- ухудшение переносимости глюкозы;
- развитие интерстициального пневмонита;
- развитие некоторых видов рака вследствие подавления иммунной системы;
- гиперлипидемия;
- анемия;
- инфекции мочевыводящего тракта;
- периферические отеки и так далее.
Препарат Рапамицин – показания
Пока Рапамицин для омоложения только планируется к применению при условии успешных испытаний, медикаменты с его содержанием уже назначаются пациентам в таких случаях:
- профилактика отторжения трансплантата при низком или умеренном иммунологическом риске после трансплантации почки;
- профилактика повторного сужения в зоне устраненного стеноза при проведении стентирования коронарных артерий (в виде имплантируемых стентов, на поверхности которых нанесено антипролиферативное покрытие на основе полимеризованного рапамицина);
- лечение лимфангиолейомиоматоза – редкого прогрессирующего заболевания легких, зачастую поражающего женщин до 50 лет (одобрен для лечения этого заболевания в 2015 году).
Рапамицин – противопоказания
Таблетки и раствор сиролимус не могут назначаться после трансплантации в таких случаях:
- повышенная индивидуальная чувствительность к активному веществу;
- глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- дефицит лактазы или сахаразы;
- непереносимость лактозы.
С особой осторожностью применяют лекарство при:
- беременности;
- грудном вскармливании;
- одновременном применении препаратов, влияющих на работу почек;
- нарушениях функций печени.
Механизм действия Рапамицина
В отличие препарата со схожим названием, Такролимуса, Сиролимус не является ингибитором кальциневрина, однако оказывает аналогичное подавляющее действие на иммунную систему. Сиролимус подавляет ответ на интерлейкин-2 (IL-2), блокируя тем самым активацию Т- и В-клеток. В противоположность этому, Такролимус ингибирует секрецию IL-2.
Механизм действия Сиролимуса заключается в связывании цитозольного белка FK- связывающего белка 12 (FKBP12), аналогично Такролимусу. В отличие от комплекса Такролимус-FKBP12, который ингибирует кальциневрин (PP2B), комплекс Сиролимус-FKBP12 ингибирует мишень Рапамицина у млекопитающих (mТOR, Рапамицин – это прежние названия Сиролимуса), непосредственно связывая МТор комплекс 1 (mTORC1).
mTOR также называют FRAP (FKBP-Рапамицин ассоциированный белок), RAFT (цель Рапамицина и FKBP), RAPT1 или SEP. Более ранние названия FRAP и RAFT отражают тот факт, что Сиролимус должен сначала связывать FKBP12 и только комплекс FKBP12 — Сиролимус может связывать mTOR. Тем не менее, в настоящее время общепринятым названием является mTOR, так как Tor был впервые обнаружен в ходе генетических и молекулярных исследований мутантов Saccharomyces cerevisiae, устойчивых к Сиролимусу, что определяет FKBP12, Tor1 и Тог2 в качестве целей Сиролимуса и обеспечивает надежное связывание и ингибирование Tor1 и Тог2 комплексом FKBP12 — Сиролимус.
Рапамицин – что это такое?
Рассматривая, Рапамицин – что это за препарат, сразу отметим, что изначально он начал применяться совершенно с другой целью, а омолаживающие его качества были обнаружены позднее в ходе более глубокого изучения. Впервые Рапамицин открыли в начале 70-х годов прошлого века как соединение, выделяемое бактериями Streptomyces hygroscopicus, которые обитают в почве на острове Пасхи (остров Рапа-Нуи). Тогда были выявлены противогрибковые свойства и начались разработки медикаментов на основе данного вещества.
Были доказаны мощные иммуносупрессивные и антипролиферативные свойства Рапамицина, что дало возможность зарегистрировать данное средство и применять при трансплантации органов для предупреждения отторжения. Преимущественно используется препарат при пересадке почек ввиду низкой токсичности по отношению к тканям этих органов. Кроме того, велика роль лекарства при проведении стентирования сосудов для предотвращения повторного сужения после операции. Сегодня ведутся активные исследования с целью применения крема от морщин Рапамицин для замедления старения.
Рапамицин – состав
Препарат Рапамицин (сиролимус) – продукт метаболизма почвенных микроорганизмов, с точки зрения химии представляет он собой лактамный азотсодержащий макролид. Известно, что данное соединение плохо растворимо, что затрудняет приготовление на его основе стабильных галеновых составов. Кроме того, приготовление из него фармацевтических средств ограничивается низкой и изменчивой биодоступностью Рапамицина.
Как действует Рапамицин?
Прежде чем начать тестировать крем Рапамицин на человеческой коже, ученые проводили множество экспериментов, выявив, что данное соединение способно влиять на биохимические процессы в клетках и продлевать жизнь подопытным пекарским дрожжам, плодовым мушкам, круглым червям, мышам
Было установлено, что Рапамицин за счет связывания с цитозольным белком иммунофилином угнетает активность другого важного регуляторного белка-посредника, названного TOR («мишень Рапамицина»)
Это приводит к блокаде нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигналов, касающихся роста и метаболима клеток, влиянию на темп клеточного деления и скорость белкового синтеза. При замедлении скорости роста и деления клеток замедляются и процессы старения. Сходные изменения отмечаются при значительном снижении калорийности питания. Помимо того, замедление жизнедеятельности клеток способствует снижению вероятности образования злокачественных опухолей, которые во многих случаях являются причинами смерти в зрелом возрасте организмов.
Появилось предположение, что изучаемое соединение может действовать подобным образом и в отношении тканей организма людей. В этой связи американскими учеными был проведен эксперимент с участием людей, в ходе которого участники в течение нескольких месяцев ежедневно наносили крем с содержанием рапамицина на тыльную часть одной руки. На вторую для сравнения наносился плацебо-препарат. Для оценки изменений в кожных тканях, которые вызывает крем с препаратом Рапамицин, проводилась биопсия и анализ крови.
В результате эксперимента было выяснено, что крем от морщин Рапамицин способствует увеличению в дерме содержания коллагена и снижению концентрации белка p16, считающегося ключевым маркером старения кожи и участвующего в контроле жизненного цикла клетки. Визуально заметно, что рапамицин омоложение кожи обуславливает, так как отмечалось уменьшение количества морщин, выравнивание тона, уменьшение провисания тканей. Стоит отметить, что системно на организм крем с сиролимусом не влиял, ведь в кровотоке это вещество в период наружного применения не обнаруживалось.
Рак
Антипролиферативное действие Сиролимуса может играть определенную роль в лечении рака. Было показано, что Сиролимус ингибирует прогрессирование кожной саркомы Капоши у пациентов, перенесших почечную трансплантацию. В настоящее время проводятся испытания других ингибиторов МТор, таких, как Темсиролимус (CCI-779) или эверолимус (RAD001), при раке, например, при глиобластоме мозга и лимфоме из клеток зоны мантии. Однако эти препараты создают повышенный риск смертности у больных раком, по сравнению с препаратами из контрольной группы. Было показано, что комбинированный прием доксорубицина и Сиролимуса вызывает ремиссию AKT-положительных лимфом у мышей. Сигнализация Akt повышает выживаемость клеток в Akt-положительных лимфомах и предотвращает цитотоксическое воздействие препаратов химиотерапии, таких, как Доксорубицин или Циклофосфамид. Сиролимус блокирует сигнализацию Akt, поэтому клетки теряют резистентность к химиотерапии. Bcl-2-положительные лимфомы продемонстрировали полную устойчивость к терапии; лимфомы, экспрессирующие уIF4E, не чувствительны к Сиролимусу.
Биосинтез Рапамицина
Биосинтез Рапамициновой коры осуществляется поликетидной синтазой типа I (ПКС) в сочетании с нерибосомной пептидной синтетазой (НРПС). Области, ответственные за биосинтез линейного поликетида Рапамицина, организованы в три мультифермента, RapA, RapB и RapC, которые содержат в общей сложности 14 модулей. Эти три мультифермента организованы так, что первые четыре модуля удлинения поликетидной цепи находятся в RapA, следующие шесть модулей продолжения удлинения — в RapB, а четыре последних модуля, завершающие биосинтез линейного поликетида, находятся в RapC. Затем линейный поликетид модифицируется NRPS, RapР, который соединяет L- пипеколат с терминальным концом поликетида, а затем, в результате циклизации молекулы, создается свободный продукт, преРапамицин. Затем макроцикл ядра, препапамицин, модифицируется дополнительными пятью ферментами, что приводит к созданию конечного продукта, Рапамицина. Во-первых, макроцикл ядра модифицируется при помощи RAPI, SAM -зависимой О-метилтрансферазы (МТазы), которая O- метилируется на C39. Затем карбонил устанавливается в положение С9 при помощи RapJ, монооксигеназ цитохрома Р-450. Затем RapM, другая МТаза, O-метилирует на C16. Наконец, RapN, другой Р-450, устанавливает гидроксил в положение C27 сразу после O- метилирования при помощи Rap Q, другой МТазы, на C27, создавая Рапамицин. Были идентифицированы биосинтетические гены, ответственные за синтез Рапамицина. Три чрезвычайно большие открытые рамки считывания (ОРС), обозначенные как rapA, rapB и rapC, кодируют три очень больших и сложных мультифермента, RapA, RapB и RapC, соответственно. Ген rapL был создан для кодирования NAD+ зависимой лизин-циклоамидазы, которая преобразует L-лизин в L-пипеколиновую кислоту для включения в конец поликетида. Ген rapР, который встроен между PKS генами и последовательно соединен с rapC, кодирует дополнительный фермент, NPRS, ответственный за включение L-пипеколиновой кислоты, окончание цепи и циклизацию преРапамицина. Кроме того, гены rapI, rapJ, rapM, rapN, rapO и rapQ были определены в качестве кодирующих для создания ферментов, изменяющих макроциклическую кору, создавая Рапамицин. Наконец, rapG и rapH кодируют ферменты, оказывающие положительную регуляторную роль в подготовке Рапамицина путем контролирования экспрессии гена Рапамицина PKS. Биосинтез этого 31-членного макроцикла начинается с воздействия загрузочного домена с пусковой единицей, 4,5 -дигидроксоциклогекс-1-ен-карбоновой кислотой, которую получают через шикиматный путь. Интересно, что кольцо циклогексана в пусковой единице уменьшается при переходе на модуль 1. Пусковая единица затем модифицируется в ряде конденсаций Кляйзена с субстратами малонила или метилмалонила, которые прикрепляются к ацильному белку-носителю и расширяют поликетид при помощи двух атомов углерода каждый. После каждой последующей конденсации, растущий поликетид в дальнейшем модифицируется в соответствии с ферментативными доменами, которые восстанавливают и обезвоживают его, обеспечивая тем самым разнообразие функциональных возможностей Рапамицина. После создания линейного поликетида, L-пипеколиновая кислота, которая синтезируется при помощи лизин циклоамидазы из L-лизина, добавляется в терминальное кольцо поликетида при помощи NRPS. Затем NSPS циклизует поликетид, создавая препарамицин, первый свободный от ферментов продукт. Макроциклическая кора затем настраивается рядом пост-PKS ферментов через метилирование при помощи нескольких MTas и окислением Р-450, создавая Рапамицин.
Рапамицин: инструкция по применению
Рапамицин следует принимать сначала в комплексе с Циклоспорином и глюкокортикостероидами. В дальнейшем дополнительные медикаменты постепенно отменяются. Инструкция по применению рекомендует начать принимать Рапамицин по 6 мг не более 1 раза в день. Такая дозировка используется на протяжении двух суток после операции. После этого доза уменьшается до 2 мг.
На заметку! Максимальная концентрация Рапамицина в крови не должна превышать 12 нг/мл. На этапе поддерживающей терапии, когда Циклоспорин отменяют, данный показатель должен составлять не более 20 нг/мл.
Категорически запрещено использовать Циклоспорин и Рапамицин вместе дольше 90 дней. В случае, когда отмена первого медикамента невозможна, назначаются другие иммунодепрессанты.
Форма выпуска и способ применения
«Рапамун», цена и возможность приобрести дешевый аналог которого рассматриваются в нашей статье, выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, или раствора для приема внутрь.
Средство принимают или вместе с едой, или между приемами пищи. Процесс лечения обязательно должен контролироваться трансплантологом. В первые 2-3 месяца после пересадки почки назначается прием однократной ударной дозы в 6 мг, после чего «Рапамун» принимают по 2 мг раз в сутки. Далее доза зависит от показателей концентрации сиролимуса в крови. Лечение продолжается с постепенным снижением количества «Циклоспорина» и ГКС.
Покрытие коронарных стентов
В качестве покрытия коронарных стентов Сиролимус действует антипролиферативно, предотвращая рестеноз в коронарных артериях после баллонной ангиопластики. Сиролимус в составе полимерного покрытия контролируемо высвобождается во время периода заживления после коронарного вмешательства. Несколько крупных клинических исследований показали, что у пациентов, в стентах которых содержался Сиролимус, наблюдаются более низкие уровни рестеноза, по сравнению с пациентами с обычными металлическими стентами. Компания Cordis, подразделение Johnson&Johnson, занималась выпуском коронарных стентов, содержащих Сиролимус, под торговым наименованием Cypher. Однако высказывались опасения по поводу того, что такие стенты могут повышать риск тромбоза сосудов.
