Метотрексат: инструкция, состав, показания, действие, отзывы и цены

Показания и противопоказания

Препарат проявляет эффективность при таких заболеваниях, как:

• неоплазия трофобласта;
• лейкоз в острой форме;
• нейролейкоз;
• лимфосаркома.

Использование медикамента целесообразно при опухоли молочной железы, плоскоклеточном раке, опухолях легкого, кожи, пищевода, почки.

В рамках комплексной терапии препарат назначают при остеогенной саркоме.

Медикамент рекомендуется для терапии таких заболеваний, как:

• артрит;
• микоз;
• псориаз;
• красная волчанка;
• спондилоартрит.

Медикамент нельзя принимать при индивидуальной непереносимости лекарства, ХПН, печеночной недостаточности, лицам, злоупотребляющим спиртными напитками. Препарат противопоказан при малокровии, лейкопении, повышенном количестве тромбоцитов в сыворотке крови.

Показания к применению

От чего помогает Метотрексат? Согласно инструкции, препарат назначают в следующих случаях:

• Трофобластическая болезнь.
• Острый лимфолейкоз.
• Рак кожи, вульвы и шейки матки, молочной железы, рак полового члена, пищевода, легкого, плоскоклеточный рак шеи и головы, рак почки, мочеточника и почечной лоханки, рак печени.
• Мягкоклеточная и остеогенная саркома, саркома Юинга.
• Герминогенные опухоли яичников и яичка.
• Медуллобластома, ретинобластома, лимфогранулематоз.
• Грибовидный микоз в тяжелых стадиях.
• Ревматоидный артрит (в случае неэффективности других методов лечения).
• Тяжелые формы псориаза (при неэффективности адекватной терапии).

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство «Метотрексат» инструкция по применению относит к группе антиметаболитов — антагонистов фолиевой кислоты. Действует в S-фазу митоза. Действие связано с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата путем необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат.

Проявляет активность в отношении быстро растущих клеток. Производит некоторый иммунодепрессивный эффект.

Всасывание из ЖКТ при приеме внутрь зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах >80 мг/м2 (вероятно, вследствие насыщения). Пища замедляет всасывание метотрексата. При приеме в терапевтических дозах, независимо от пути введения, метотрексат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации).

Выделяется с грудным молоком. После приема внутрь метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктаэу и синтез тимидина.

Инструкция по применению

«Метотрексат» входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Уколы «Метотрексат» для инъекций могут вводиться внутримышечно, внутривенно, внтуриартериально или интратекально. Таблетки следует принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

При лейкозах или лимфомах — по 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При трофобластических опухолях — по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом более 1 недели (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом более 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — 30-40 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При нейролейкемии — по 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При лечении детей дозу «Метотрексата» подбирают в зависимости от возраста:

• детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг,
• малышам в возрасте 1 года — 8 мг,
• детям в возрасте 2 лет — 10 мг,
• ребятам старше 3 лет — 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии — от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2.5 мг в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

При псориазе внутрь, внутримышечно или внутривенно струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь — по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Дня достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

Негативные патологические реакции

Лечение Метотрексатом способно спровоцировать появление побочных реакций в отношении разных систем и органов.

Со стороны системы пищеварения появляется:

• ухудшение аппетита, а иногда полного его отсутствия (анорексии);
• тошнота с периодической рвотой;
• развитие воспалительного процесса на слизистых во рту (стоматита), в горле (фарингита), десенной ткани (гингивита) и в тонкой кишке (энтерита);
• появление эрозивных и язвенных формирований на стенках желудка и 12-ти перстной кишки с возможностью образования кровотечений;
• повреждение печени лекарствами (медикаментозный гепатит) с возможным развитием печеночной недостаточности и цирроза;
• формирование воспаления в поджелудочной железе (панкреатита).

Со стороны ЦНС может наблюдаться возникновение:

• головной боли и головокружения;
• сонливости;
• дизартрии (нарушения речевой функции);
• гемипареза (расстройство двигательных функций с одной стороны туловища);
• судорожного состояния;
• эмоциональной лабильности (если назначена высокая дозировка препарата);
• когнитивных нарушений (ухудшение памяти и интеллектуальной активности);
• энцефалопатии (заболевание головного мозга с повреждением мозговых функций).

Со стороны сердца и сосудов возможно развитие:

• нарушений в показаниях АД в сторону понижения;
• тромбоэмболии (образование тромба внутри сосуда с его перемещением по кровотоку);
• перикардита (воспалительного процесса в перикарде, представляющем собой соединительную ткань в сердце);
• перикардиальный выпот (накопление жидкостного содержимого в перикардиальной полости).

В отношении крови и красного костного мозга иногда наблюдается развитие:

• тромбоцитопении;
• лейкоцитопении;
• снижения уровня гранулоцитов вплоть формирования агранулоцитоза;
• анемии;
• панцитопении;
• эозинофилии.

Со стороны органов дыхания в редких случаях возможно развитие фиброза лёгких, дыхательной недостаточности, интерстициального пневмонита, хронической обструкции в бронхах с нарушенной проходимостью воздуха по ним.

Со стороны зрительной системы возможно формирование конъюнктивита, снижение остроты зрения, включая преходящую слепоту.

Со стороны мочеполовой системы возможно развитие:

1. нефропатии с нарушением почечных функций и формированием азотемии;
2. протеинурии (белок в урине);
3. проблем с образованием и вызреванием сперматозоидов (сперматогенеза) и яйцеклеток (овогенеза);
4. преходящей олигосперимии;
5. патологического отделяемого из половых органов у женщин;
6. бесплодия;
7. при вынашивании ребёнка возможен выкидыш либо образование порока в его развитии;
8. гинекомастии (увеличения молочных желез) у представителей мужского пола.

Со стороны опорно-двигательного аппарата наблюдается возникновение:

• артралгии (суставной боли);
• миалгии (болей в скелетной мускулатуре);
• остеопороза с повышением риска получения перелома;
• остеонекроза (отмирания участков костей).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки отмечается появление:

• кожных высыпаний и зуда;
• проблем с пигментацией;
• мультиформной эритемы (на разных участках тела появляются красные пятна разного размера);
• эпидермального токсического некролиза (стремительного отмирания участков на коже);
• угревых высыпаний;
• расширения сосудистой ткани в верхнем кожном слое (телеангиоэктазия);
• язвенных образований на коже;
• жжение кожных покровов.

Также может развиться аллергия в виде:

• крапивной лихорадки;
• ангионевротического отека;
• анафилаксии.

Если наблюдается появление нежелательных реакций, доктор принимает решение о прекращении лечения Метотрексатом персонально для каждого пациента, учитывая, насколько выражены признаки и каков характер их течения.

Противопоказания

Нельзя использовать препарат в таких случаях:

1. Выраженные нарушения функции почек и/или печени;
2. Гематологические расстройства, включая гипоплазию костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению, анемию;
3. Острая форма инфекционных заболеваний;
4. Синдром иммунодефицита;
5. Период беременности и грудного вскармливания;
6. Возраст до 3 лет;
7. Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

C осторожностью. Асцит, дегидратация, обструктивные заболевания ЖКТ, плевральный или перитонеальный выпот, ХПН, паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы – риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) – простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагра (в т.ч

в анамнезе) или уратный нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаление слизистой оболочки полости рта, тошнота и рвота (потеря жидкости вследствие выраженной тошноты и рвоты может привести к усилению токсичности метотрексата), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, язвенный колит, предшествующая химио- или лучевая терапия, астения.

Механизм действия препарата

Метотрексат — представитель клинико-фармакологической группы антиметаболитов, являющихся антагонистами фолиевой кислоты, цитостатик. Он применяется для замедления деления клеток злокачественных и доброкачественных опухолей. Препарат действует в S-фазу митоза, связываясь с дигидрофолатредуктазой. В результате пуриновые нуклеотиды и тимидилат перестают вырабатываться в организме.

При лечении онкологических патологий был замечен иммуносупрессивный эффект Метотрексата. При его курсовом использовании обеспечивается искусственное угнетение иммунитета. Это свойство препарата особенно актуально в отношении аутоиммунных заболеваний, развивающихся из-за неадекватного иммунного ответа. Одно из них — ревматоидный артрит.

Патология поражает не только суставные структуры, но и ткани внутренних органов. А для Метотрексата характерна неизбирательная терапевтическая активность. Но в процессе проведения клинических испытаний было обнаружено, что препарат лучше воздействует на ткани, разрастающиеся вследствие быстрого деления клеток (пролиферации), например, слизистые оболочки.

Меры предосторожности

Прежде чем приступить к лечению Метотрексатом, нужно тщательно прочесть инструкцию к лекарству. Есть некоторые особые указания:

1. Назначать это лекарство имеет право лишь доктор, у которого имеется опыт относительно применения противоопухолевых препаратов.
2. Принимать данный медикамент нужно под врачебным контролем. Это поможет при возникновении начальной симптоматики нежелательной реакции предупредить её прогрессирование.
3. В процессе курсовой терапии с помощью Метотрексата требуется проведение лабораторного контроля клинической крови, показателей функций печени (АЛТ и АСТ), индекса почечных функций, рентгена грудной клетки, и, если потребуется, обследования на гепатит либо туберкулёз. Подобная диагностика является обязательной до начала применения Метотрексата либо перед повторным курсом терапии.
4. Лекарство обладает выраженным гепатотоксическим действием. Если прежде были выявлены проблемы с печенью, есть возможность, что начнет развиваться печеночная недостаточность или цирроз. По этой причине требуется периодическое проведение биопсии органа.
5. Если во время лечения Метотрексатом появился понос, нужно прекратить принимать эти таблетки, поскольку это может привести к образованию язв и эрозий на стенках в кишечнике.
6. При лечении Метотрексатом не стоит длительное время находиться под ультрафиолетовым облучением, поскольку есть опасность формирования фотодерматита (воспалительный процесс на коже из-за влияния ультрафиолетовых лучей).
7. Чтобы снизить токсичность лекарства, по окончании курса терапии нужно пройти лечение фолинатом кальция.
8. Под действием Метотрексата происходит снижение функциональности иммунитета, по этой причине в процессе лечения противопоказан контакт с людьми, у которых выявлена инфекционная болезнь, и проведение иммунизации.
9. Так как лекарство способно воздействовать на функциональность ЦНС, в процессе употребления таблеток стоит избегать видов деятельности, при которых требуется повышенная внимательность и ускоренная психомоторная реакция.

Особые указания

Цитотоксичность препарата требует осторожного обращения с ним. Назначение препарата может производить только опытный специалист

Учитывая свойства и особенности действия Метотрексата, врач должен информировать больного о способности препарата вызывать тяжелые, а порой и фатальные побочные действия и о необходимости соблюдения строгого режима терапии для их минимизации.

Применение препарата следует сопровождать тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления признаков токсического действия, их оценки, и принятия адекватных мер.

Назначение должно производиться на основании полного общего анализа крови с определением содержания тромбоцитов, биохимического анализа крови с установлением активности ферментов печени, сывороточного альбумина, билирубина, исследования функции почек, рентгенографии грудной клетки, при необходимости – тестов на гепатит и туберкулез.

Побочные явления

Прием таблеток Метотрексат может приводить к развитию нежелательных реакций со стороны различных органов и систем:

• Органы зрения – воспаление конъюнктивы (конъюнктивит), нарушения зрения, в том числе преходящая слепота.
• Опорно-двигательная система – боли в суставах (артралгия), скелетных мышцах (миалгия), остеопороз (снижение плотности костной ткани) с высоким риском формирования патологических переломов, остеонекроз (гибель участка костной ткани).
• Аллергические реакции – крапивница (характерная сыпь и припухлость, напоминающая ожог крапивой), ангионевротический отек Квинке (выраженный отек мягких тканей области лица и наружных половых органов), анафилактический шок (тяжелая системная аллергическая реакция с выраженным снижением артериального давления и полиорганной недостаточностью).
• Пищеварительная система – снижение аппетита вплоть до его полного отсутствия (анорексия), тошнота, периодическая рвота, воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит), глотки (фарингит), десен (гингивит) и тонкого кишечника (энтерит), формирование эрозий и язв в желудке или двенадцатиперстной кишке с риском возникновения кровотечения из них, медикаментозное поражение печени (лекарственный гепатит) вплоть до развития ее функциональной недостаточности и цирроза, панкреатит (воспаление поджелудочной железы).
• Мочеполовая система – поражение почек (нефропатия) с развитием нарушения их функциональной активности и азотемии (повышение уровня азотистых соединений в крови вследствие нарушения их выведения с мочой), протеинурия (появление белка в моче), нарушение формирования и дозревания сперматозоидов (сперматогенез) и яйцеклеток (овогенез), транзиторная (преходящая) олигосперимия (уменьшение количества сперматозоидов в единице объема спермы), у женщин появляются патологические выделения из влагалища, бесплодие, во время беременности может быть выкидыш плода или формирование пороков его развития, у мужчин может быть гинекомастия (увеличение молочных желез).
• Сердечно-сосудистая система – снижение уровня системного артериального давления, тромбоэмболия (формирование внутрисосудистого тромба с его миграцией в кровяном русле), перикардит (воспаление перикарда, который является соединительнотканной оболочкой сердца), развитие перикардиального выпота (скопление жидкости в полости перикарда).
• Нервная система – головная боль, сонливость, головокружение, дизартрия (нарушение речи), гемипарез (нарушение двигательной активности одной половины тела), судороги, при применении препарата в высоких терапевтических дозировках могут развиваться эмоциональная лабильность (резкие перемены настроения), когнитивные нарушения (снижение памяти и умственной трудоспособности человека), энцефалопатия (патологическое состояние головного мозга с нарушением его функциональной активности).
• Кожа и подкожная клетчатка – сыпь и зуд кожи, нарушение ее пигментации (окрашивание), мультиформная эритема (появление красных пятен на коже различных размеров и локализации), эпидермальный токсический некролиз (реактивная гибель участков кожи), угревая сыпь, телеангиоэктазии (расширение сосудов верхних слоев кожи), формирование язв кожи, ощущение жжения кожи при лечении псориаза.
• Кровь и красный костный мозг – снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения), лейкоцитов (лейкоцитопения), гранулоцитов, вплоть до их полного исчезновения (агранулоцитоз), эритроцитов (анемия), всех форменных элементов крови (панцитопения), повышение количества эозинофилов (эозинофилия).
• Дыхательная система – редко может развиваться фиброз легких (замещение их структур соединительной тканью), дыхательная недостаточность, интерстициальный пневмонит, хроническая обструктивная болезнь бронхов с нарушением проходимости воздуха в них.

При развитии побочных эффектов вопрос об отмене препарата врач решает в индивидуальном порядке, в зависимости от их выраженности и характера.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или ее производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению его T_1/2, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что в свою очередь усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с ко-тримоксазолом, существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение ее концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при «первом прохождении» через печень.

Неомицин и паромомицин уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно 3-4-кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введенный перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтови гиполипидемических препаратов (холестирамин)усиливает токсичность метотрексата.

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичных препаратов.

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичных эффектов.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.

Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (колестирамин) усиливает токсичность метотрексата.

В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин(кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай).

Метотрексат снижает клиренс теофиллина.

Не следует смешивать метотрексат с другими лекарственными средствами и растворителями.

Побочные действия

• фарингит;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• глоссит;
• тремор;
• остеопороз;
• светобоязнь;
• жировая дистрофия печени;
• стоматит;
• боли в области спины;
• спутанность сознания;
• гингивит;
• тошнота, рвота;
• шелушение кожи;
• фиброз легких;
• обострение легочных инфекций;
• фолликулит;
• анемия;
• перипортальный фиброз и цирроз печени;
• ригидность затылочных мышц;
• энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа);
• избыточное слезотечение;
• нефропатия;
• васкулит;
• анафилаксия;
• лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), тромбоцитопения;
• изменение фертильности;
• тератогенные эффекты;
• кожная эритема и/или сыпь;
• кожный зуд;
• утомление;
• судороги;
• слабость;
• некроз печени;
• паралич;
• интерстициальный пневмонит;
• алопеция (редко);
• фурункулез;
• крапивница;
• угри (прыщи);
• фотосенсибилизация;
• токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
• депигментация или гиперпигментация;
• катаракта;
• анорексия;
• нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза;
• раздраженность;
• энтерит;
• диарея;
• зрозивно-язвенные поражения ЖКТ;
• кома;
• снижение либидо;
• цистит;
• конъюнктивит;
• иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям);
• импотенция;
• злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).