Аденозин

Состав

ААР существует как малой формы (в виде мономера) и крупной формы (как димер-комплекс). В мономерной форме, фермент представляет собой полипептидная цепь, сложенная в восьми нитей параллельной α / бете бочки, которые окружают центральный глубокий карман , который является активным центром. В дополнение к восьми центральных бета-бочки и восемь периферических альфа-спиралей , ADA также содержит пять дополнительных спиралей: отходы , 19-76 раз в три спиралей, расположенных между & beta ; 1 и & alpha ; 1 складок; и два антипараллельные карбокси-концевые спирали расположены через амин-конец & beta; баррель.

Активный сайт ААРА содержит ион цинка, который расположен в самой глубокой выемке активного сайта и координируется пяти атомов из His15, His17, His214, Asp295 и подложки. Цинк является единственным кофактором необходимым для деятельности.

Субстрат, аденозин, стабилизируется и связан с активным сайтом на девять водородных связей. Карбоксильная группа Glu217, примерно в одной плоскости с подложкой пуринового кольца, находится в положении с образованием водородной связи с N1 подложки. Карбоксильная группа Asp296, а также в одной плоскости с подложкой пуринового кольца, образует водородную связь с N7 подложки. Группа NH из Gly184 находится в положении с образованием водородной связи с N3 подложки. Asp296 формы связи как с Zn 2+ иона, а также с 6-OH подложки. His238 также водородные связи с подложкой 6-ОН. 3′-ОН рибоза подложки образует водородную связь с Asp19, в то время как 5′-ОН образует водородную связь с His17. Еще две водородные связи образуются с молекулами воды, при открытии активного сайта, с помощью 2′-ОН и 3′-ОН подложки.

В связи с утопленной в активном центре фермента внутри, субстрат, когда-то связаны, почти полностью поглощенным от растворителя. Поверхность облучение подложки к растворителю при связывании составляет 0,5% поверхность экспозиции подложки в свободном состоянии.

Медицинские применения

наджелудочковая тахикардия

У лиц с суправентрикулярной тахикардии (СВТ), аденозин используется , чтобы помочь идентифицировать и конвертировать ритм.

Некоторые СВТ могут быть успешно завершаться аденозина. Это включает в себя любые реентрантные аритмии , которые требуют узла AV для повторного ввода, например, А. В. возвратной тахикардия (AVRT), AV узловой возвратной тахикардия (AVNRT). Кроме того, предсердная тахикардия иногда может быть прекращена с аденозином.

Быстрые ритмы сердца, которые приурочены к предсердию (например, фибрилляция предсердий , трепетание предсердий ) или желудочкам (например, мономорфная желудочковая тахикардия ) и не включает узел AV , как часть Реентрантной схемы обычно не преобразуются аденозин , Однако, желудочковая скорость реакции временно замедляется с аденозина в таких случаях.

Из — за эффектов аденозина на AV узла-зависимого СВТ, аденозин рассматривается класс V антиаритмический агент . Когда аденозин используется для cardiovert ненормальный ритм, это нормально для сердца ввести желудочковой асистолии в течение нескольких секунд. Это может привести в замешательство , чтобы нормально сознательного пациента, и связана с стенокардией-подобные ощущения в груди.

Испытание ядерного стресса

Аденозин используется в качестве дополнения к таллий (TI 201) или технеций (Tc-99m) перфузии миокарда сцинтиграфии (испытание ядерного стресса) у пациентов, которые не могут пройти адекватное стресс-тестирование с помощью упражнений.

дозировка

Когда было дано для оценки или лечения наджелудочковой тахикардии (СВТ), начальная доза составляет 6 мг до 12 мг, в зависимости от постоянных заказов или предпочтение поставщика, приведенные в качестве быстрого . Из — за очень короткий период полураспада аденозина, ХВ линия запускаются как проксимальный (ближний) к сердцу , как это возможно, например, локтевая ямка . IV толчок часто сопровождаются немедленным румянцем 10-20 УХИ физиологического раствора. Если это не имеет никакого эффекта (т.е. никаких признаков преходящей АВ блокады), доза 12 мг может быть дано 1-2 минут после первой дозы. Когда было дано , чтобы расширить артерии, такие , как в «стресс — теста», дозировка обычно составл ет 0,14 мг / кг / мин, ввод т в течение 4 -х или 6 минут, в зависимости от протокола.

Рекомендуемая доза может быть увеличена у пациентов , теофиллина, так как метилксантины предотвращать связывание аденозина на рецепторных участках. Доза часто снижается в больных на дипиридамола (Persantine) и диазепам (валиум) , потому что аденозин потенцирует действие этих препаратов. Рекомендуемая доза также уменьшается наполовину у больных застойной сердечной недостаточности , инфаркта миокарда , шок , гипоксия и / или печеночной или почечной недостаточности, а также в пожилых пациентов.

аденозин

Аденозин представляет собой пуриновый нуклеозид, который содержит аденин в качестве его нуклеотидной основы. Нуклеозид представляет собой соединение, которое содержит нуклеотидную основу, присоединенную к молекуле сахара через гликозидную связь. В аденозине сахарный фрагмент представляет собой рибозу. Его химическая формула: C10ЧАС13N5О4По сравнению с аденином аденозин не является компонентом генетического материала

Скорее, это важно в различных физиологических процессах организма, потому что он служит производным от важного источника энергии: аденозинтрифосфата. В качестве доказательства своей номенклатуры аденозинтрифосфат содержит три молекулы фосфата

Это важный химикат для клеточного дыхания и обмена веществ.

Аденозин сам по себе является нейротрансмиттером, который выполняет различные физиологические функции. Если он связывается с гладкой мышцей сосудов, он заставляет кровеносный сосуд расслабляться, позволяя крови нормально течь. Это имеет большое значение при изучении медицины, потому что в сердце аденозин связывается с рецепторами, которые активируют путь передачи сигнала. Это приводит к влиянию на пути проводимости сердца. Именно по этой причине аденозин используется в качестве неотложного лекарственного средства в некоторых случаях опасных для жизни аритмий.

Резюме Химические соединения названы в честь их структурных компонентов. Химические вещества с аналогичными компонентами, как видно из аденина и аденозина, могут сбивать с толку из-за похожих имен зондирования. Однако эти химические вещества имеют разные структуры и функции. Аденин является производным пурина, который состоит из шести аминогрупп в сочетании с пятичленным имидазольным кольцом и слит с шестичленным пиримидиновым кольцом. Аденин является предшественником аденозина, который синтезируется путем присоединения сахарного фрагмента через гликозидную связь. И аденин, и аденозин имеют важные функции в организме человека. Аденин является компонентом генетического материала, тогда как аденозин функционирует как нейротрансмиттер и служит в качестве предшественника аденозинтрифосфата, который является основным источником энергии для клеток. Аденин и аденозин также обладают терапевтическими функциями. Производные аденина фармацевтически производятся в виде антивирусных препаратов, тогда как аденозин является фармакологическим средством, которое обрабатывает дефекты проводимости сердца.

Фармакологические эффекты

Аденозин является эндогенным пуринового нуклеозида , который модулирует многие физиологические процессы. Сотовый сигнализации аденозином происходит через четыре известных подтипов рецепторов аденозина ( A ₁ , _2А , _2В и ).

Внеклеточные концентрации аденозина из нормальных клеток приблизительно 300 нМ; Однако, в ответ на повреждение клеток (например , при воспалительной или ишемической ткани), эти концентрации быстро повышены (600-1200 нМа). Таким образом, в отношении стресса или травмы, функция аденозина, прежде всего , что из цитопротекции предотвращая повреждение тканей во время случаев гипоксии , ишемии и судорожной активности. Активация A _2A рецепторов производит созвездие реакций , которые в целом могут быть классифицированы как противовоспалительное средство.

Аденозин рецепторов

Все подтипы рецепторов аденозина (A ₁ , A _2A , А _2B и А ₃ ) являются G-белком рецепторы . Четыре подтипа рецепторов классифицируются на основе их способность либо стимулировать или ингибировать циклазный аденилатциклаз активность. ₁ рецепторы пара к G _{I / O} и снижает уровни цАМФ, в то время как А — ₂ рецепторы аденозина пару к G _s , который стимулирует активность аденилатциклазы. Кроме того, А ₁ рецепторы пара к G _О , о котором сообщалось в качестве посредника аденозин ингибирование Са 2+ проводимости, тогда как A _2B и A ₃ рецепторов , также пару к G _ц и стимулирует фосфолипазу активность. Исследователи из Корнельского университета недавно показали , аденозин рецепторы играть ключевую роль в открытии гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Мыши , которым вводили дозы аденозина показали увеличение транспорта через В амилоида антител бляшки и пролекарства , связанные с болезнью Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянным склерозом, и раками центральной нервной системы.

/ Рост рецепторы гормонов секреции грелина

Аденозин является эндогенным агонистом из рецептора гормона секреции грелина / роста . Тем не менее, в то время как она способна повысить аппетит , в отличие от других агонистов этого рецептора, аденозин не может вызвать секрецию гормона роста и увеличение его уровней в плазме.

Механизм действия

Когда его вводят внутривенно, аденозин вызывает переходный блок сердца в атриовентрикулярной (AV) узла . Это опосредовано через рецептором , ингибирование аденилатциклазы, снижая цАМФ и так вызывая гиперполяризацию клеток за счет увеличения К + оттоком через внутрь выпрямителя K + каналов , затем ингибирования Са 2+ тока. Это также приводит к эндотелиальной-зависимой релаксации гладкой мускулатуры , как это имеет место в стенках артерий. Это вызывает расширение «нормальных» сегменты артерий, т.е. когда эндотелий не отделен от белочных средств массовой информации атеросклеротической бляшки . Эта особенность позволяет врачам использовать аденозин для проверки закупорки в коронарных артериях, преувеличивая разницу между нормальными и ненормальными сегментами.

Администрация аденозина также уменьшает приток крови к коронарным артериям мимо окклюзии. Другие коронарные артерии расширяются, когда аденозин вводят в то время как сегмент мимо окклюзии уже максимально расширен, что процесс называется коронарными украсть. Это приводит к меньшему количеству крови, достигающей ишемической ткань, что в своей очереди, производит характерную боль в груди.

Противопоказания

Общие противопоказания для аденозина включают

• Астма , традиционно считается абсолютным противопоказанием . Это время , и утверждает , что в настоящее время считается относительным противопоказанием (однако, селективные антагонисты аденозина изучаются для использования в лечении астмы)
• Декомпенсации сердечной недостаточности
• Длинные QT синдром
• Яд / тахикардии медикаментозных
• Второй или третьей степени сердца блок (без кардиостимулятора)
• Суровые гипотонии
• Синдром слабости синусового узла (без водителя ритма)

При введении через центральный катетер, аденозин был показан , чтобы инициировать фибрилляцию предсердий из — за его влиянием на предсердной ткани. У лиц с дополнительными путями , начало фибрилляции предсердий может привести к угрожающей жизни фибрилляции желудочков . Однако, аденозин может быть введен , если оборудование для кардиоверсии сразу же доступно в качестве резервного.

Механизм катализа

Предложенный механизм АД-катализируемой дезаминирования стереоспецифичен добавление-элиминирования с помощью тетраэдрического промежуточного продукта . Либо механизм, Zn 2+ , как сильный электрофильного активирует молекулу воды, которая депротонироватьс по основным Asp295 с образованием гидроксида атакующего. His238 ориентирует молекулу воды и стабилизирует заряд гидроксида атакующего. Glu217 протонируется пожертвовать протон N1 подложки.

Реакция стереоспецифична из — за расположение цинка, Asp295 и His238 остатков, которые все обращены к B-сторона пуринового кольца подложки.

Конкурентное ингибирование наблюдалось для ADA, где инозин продукт действует на конкурентный ингибитор ферментативной активности.

функция

ADA считается одним из ключевых ферментов метаболизма пуринов. Фермент был обнаружен у бактерий, растений, беспозвоночных, позвоночных, млекопитающих и, с высоким сохранением аминокислотной последовательности . Высокая степень сохранения аминокислотной последовательности указывает на решающую природу ADA в пурин спасательного пути.

В первую очередь, ADA в организме человека участвует в развитии и поддержании иммунной системы. Однако, ADA ассоциация также наблюдалась с эпителиальными клетками дифференциации , синапсами , и гестационным обслуживанием. Кроме того , было предложено , что АДА, в дополнение к аденозин пробоя, стимулирует высвобождение возбуждающих аминокислот и необходим для связывания рецепторов аденозина A1 и гетеротримерных белков G . Аденозин дефицит дезаминазного приводит к легочному фиброзу, предполагая , что хроническое воздействие высоких уровней аденозина может усилить реакцию воспаления , а не подавлять их. Кроме того , было признано , что аденозин деаминазы белок и активность повышалась в сердцах мышей , которые сверхэкспрессируют HIF-1 альфа , который частично объясняет ослабленных уровни аденозин в HIF-1 альфа , выражающей сердца во время ишемического стресса.

дальнейшее чтение

• да Кунья JG (1992). «». Acta Médica Portuguesa . 4 (6): 315-23. PMID   .
• Мориваки Y, Ямамото Т, Хигасино К (октябрь 1999 г.). «Ферменты , участвующие в метаболизме пуринов — обзор гистохимических локализации и функциональные последствия». Гистологии и гистопатология . 14 (4): 1321-40. PMID   .
• Akeson А.Л., Wiginton Д.А., Dusing MR государства JC, Hutton JJ (ноябрь 1988). «Мутантные аллели человеческой АДЕНОЗИНДЕЗАМИНАЗЫ и выражение их с помощью трансфекции в фибробласты». Журнал биологической химии . 263 (31): 16291-6. PMID   .
• Daddona PE, Shewach DS, Kelley WN, Argos P, Маркхэм AF, Orkin SH (октябрь 1984). «Человеческий аденозиндезаминазы. КДНК и полной первичной аминокислотной последовательности». Журнал биологической химии . 259 (19): 12101-6. PMID   .

Клиническое значение

ADA2 является преобладающей формой присутствует в человеческой плазме крови и увеличивается при многих заболеваниях, особенно те , которые связаны с иммунной системой, например ревматоидного артрита , псориаза и саркоидоза . Плазма ADA2 изоформы также увеличивается в большинстве раковых заболеваний. ADA2 не повсеместно , но сосуществует с ADA1 только в моноциты-макрофаги.

Общий плазменный ААР может быть измерена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии или ферментативную или колориметрических методов. Возможно , самая простая система является измерением аммиака , высвобождаемым из аденозина , когда нарушаются до инозина. После инкубации плазмы с буферным раствором аденозина аммиак подвергает взаимодействие с реагентом Бертлы , чтобы сформировать синий цвет , который пропорционален количеству активности фермента. Для измерения ADA2, эритро-9- (2-гидрокси-3-нонил) аденин (EHNA) добавляют до инкубации с тем, чтобы ингибировать ферментативную активность ADA1. Это отсутствие ADA1 , что вызывает SCID .

ААР также может быть использован в проработке лимфоцитарных плевральных выпотов или перитонеального асцита , в том , что таких образцах с низким уровнем ADA по существу исключает туберкулез из рассмотрения.

Туберкулез плевральные выпоты теперь может быть диагностировано точно повышенным уровнем плевральной жидкости аденозиндезаминазы, выше 40 U на литр.

Кладрибин представляет собой противоопухолевое средство , используемое при лечении волосистой клеточной лейкемии ; механизм его действия является ингибирование аденозиндезаминазы.

Coformycin был также описан в качестве ингибитора аденозиндезаминазы , но , как утверждается, антибиотик.

патология

Некоторые мутации в гене аденозиндезаминаз вызывают не выражаться. В результате дефицита является одной из причин тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID), в частности , аутосомно — рецессивного наследования. Дефектные уровни ADA также были связаны с легочным воспалением, тимуса гибели клеток, и дефектной сигнализации рецептора Т-клеток.

С другой стороны , мутация , вызывающая этот фермент , чтобы быть суперэкспрессированным являются одной из причин гемолитической анемии .

Существует ряд доказательств , что различные аллели (ADA2) может привести к аутизму .

Повышенные уровни ADA также был связан с СПИДом .

Лекарственное взаимодействие

Дипиридамола потенцирует действие аденозина, что требует использования более низких доз.

Кофеин Основной режим «ы действия является в качестве антагониста аденозиновых рецепторов в головном мозге.

Methylxanthines (например, кофеин , содержащийся в кофе, или теофиллин в чае, или теобромин , которые содержатся в шоколаде) конкурентно противодействуют эффекты аденозина в; может потребоваться увеличение дозы аденозина. По характеру кофеина пуриновых структур, он связывается с некоторыми из тех же рецепторов аденозина. Фармакологические эффекты аденозина могут быть притупляются у людей , принимающих большие количества метилксантинов .