Фармакокинетика
Всасывание
Абсорбция при приеме внутрь полная (95%). Растворимость в жирах умеренная. Подвергается интенсивному пресистемному метаболизму, биодоступностъ – 50% при первом приеме и возрастает до 70% при повторном применении. Время достижения Cmax в плазме крови 6-12 ч после приема препарата. В ходе курсового лечения биодоступность возрастает. Прием пищи повышает биодоступность на 20-40%.
Распределение
Связывание с белками плазмы – 10%. Быстро распределяется в тканях, проникает через ГЭБ, плацентарный барьер. Проникает в грудное молоко.
Метаболизм
Метаболизируется в печени, 2 метаболита обладают бета-адреноблокирующей активностью. В метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP2D6.
Выведение
T1/2 – от 3.5 до 7 ч при приеме внутрь. Не удаляется при гемодиализе.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Значительное накопление метаболитов наблюдается у пациентов с КК 5 мл/мин, при этом бета-адреноблокирующая активность препарата не увеличивается.
Биодоступность увеличивается при циррозе печени, при этом сокращается его общий клиренс.
Cостав, форма выпуска и упаковка
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой желтовато-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые; на изломе – белого с сероватым или кремоватым оттенком цвета.
| 1 таб. | |
| метопролола сукцинат | 95.32 мг, |
| что соответствует содержанию метопролола тартрата | 100 мг |
Вспомогательные вещества: гипромеллоза – 184.84 мг, лудипресс ЛЦЕ (лактозы моногидрат – 94.7-98.3%, повидон – 3-4%) – 412.84 мг, кремния диоксид коллоидный – 3.5 мг, магния стеарат – 3.5 мг.
Состав оболочки: готовая смесь “Опадрай II” оранжевого цвета (поливиниловый спирт – 14 мг, тальк – 5.18 мг, макрогол – 7.07 мг, титана диоксид – 7.84 мг, краситель железа оксид красный – 0.021 мг, краситель железа оксид желтый – 0.882 мг, краситель железа оксид черный – 0.007 мг) – 35 мг.
30 шт. – флаконы пластиковые (1) – пачки картонные.30 шт. – банки полипропиленовые (1) – пачки картонные.
Фармакологическое действие
Кардиоселективный бета1-адреноблокатор. Не оказывает мембраностабилизирующего действия и не обладает внутренней симпатомиметической активностью. Обладает антигипертензивным, антиангинальным и антиаритмическим действием.
Блокируя в невысоких дозах β1-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). ОПСС в начале применения бета-адреноблокаторов (в первые 24 ч после перорального приема) увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β2-адренорецепторов), через 1-3 дня возвращается к исходному, а при длительном назначении снижается.
Антигипертензивное действие обусловлено уменьшением минутного объема кровотока и синтеза ренина, угнетением активности РААС (имеет большее значение у больных с исходной гиперсекрецией ренина) и ЦНС, восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и в итоге уменьшением периферических симпатических влияний. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Антигипертензивный эффект длится более 24 ч.
Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и сократимости, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Уменьшает число и тяжесть приступов стенокардии и повышает переносимость физической нагрузки. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.
Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проведения (преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.
При суправентрикулярной тахикардии, мерцании предсердий, синусовой тахикардии при функциональных заболеваниях сердца и тиреотоксикозе урежает ЧСС или даже может привести к восстановлению синусного ритма.
Предупреждает развитие мигрени.
В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов при назначении в средних терапевтических дозах оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β2- адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен; выраженность атерогенного действия не отличается от действия пропранолола. При многолетнем приеме снижает концентрацию холестерина в крови. При применении в больших дозах (более 100 мг/сут) оказывает блокирующий эффект на оба подтипа β-адренорецепторов.
Передозировка
Симптомы: выраженная брадикардия, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), чрезмерное снижение АД, нарушение периферического кровообращения, усиление симптомов сердечной недостаточности, кардиогенный шок, угнетение дыхания, апноэ, цианоз, повышенная утомляемость, головокружение, потеря сознания, кома, тремор, судороги, повышенная потливость, парестезии, бронхоспазм, тошнота, рвота, возможно развитие эзофагоспазма, гипогликемия или гипергликемия, гиперкалиемия, преходящая миастения. Первые признаки передозировки проявляются через 20 мин-2 ч после приема препарата.
Лечение: если препарат принят недавно – промывание желудка и прием адсорбирующих средств; при нарушении AV-проводимости и/или брадикардии – в/в введение 1-2 мг атропина, эпинефрина (адреналина) или постановка временного кардиостимулятора; при снижении АД пациента следует перевести в положение Тренделенбурга. Если нет признаков отека легких – в/в плазмозамещающие растворы, при неэффективности – введение эпинефрина, допамина, добутамина; при острой сердечной недостаточности – сердечные гликозиды, диуретики; при судорогах – в/в диазепам; при бронхоспазме – ингаляционно или парентерально бета2-адреномиметики.
Побочное действие
Средства, снижающие запасы катехоламинов, (например, резерпин, ингибиторы МАО) при одновременном применении с метопрололом могут усилить гипотензивное действие или вызвать выраженную брадикардию. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и метопролола должен составлять не менее 14 дней.
Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6. Лекарственные средства, которые ингибируют или индуцируют активность CYP2D6, могут влиять на плазменную концентрацию метопролола.
Ингибиторы CYP2D6 (некоторые антидепрессанты и нейролептики, хинидин, тербинафин, целекоксиб, пропафенон, дифенгидрамин, гидроксихлорин, циметидин) повышают концентрацию метопролола в плазме крови.
Индукторы CYP2D6 (производные барбитуровой кислоты, рифампицин) снижают концентрацию метопролола в плазме крови.
Одновременный прием метопролола с сердечными гликозидами, клонидином, блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодароном, антиаритмическими средствами I класса, средствами для общей анестезии, метилдопой, гуанфацином может привести к снижению АД и выраженной брадикардии.
Средства для ингаляционного наркоза (производные углеводородов) при одновременном применении с метопрололом повышают риск угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии.
Одновременное в/в введение верапамила может спровоцировать остановку сердца.
НПВС и бета-адреномиметики ослабляют антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов.
Алкалоиды спорыньи при одновременном применении с метопрололом повышают риск нарушений периферического кровообращения.
При совместном приеме метопролола с пероральными гипогликемическими препаратами возможно снижение их эффекта; с инсулином – повышение риска развития гипогликемии, удлинение и усиление ее выраженности, маскировка некоторых симптомов гипогликемии (тахикардия, потливость, повышение АД).
Метопролол снижает клиренс ксантинов (кроме диафиллина), особенно у больных с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.
Метопролол снижает клиренс лидокаина, повышает концентрацию лидокаина в плазме.
Метопролол усиливает и пролонгирует действие недеполяризующих миорелаксантов; удлиняет антикоагулянтный эффект кумаринов.
При одновременном приеме эпинефрина (адреналина) с бета-адреноблокаторами возможно повышение АД и брадикардия.
Фенилпропаноламин (норэфедрин) при одновременном применении с метопрололом может повышать диастолическое АД.
Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб при совместном применении с метопрололом повышают риск возникновения системных аллергических реакций или анафилаксии.
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства для в/в введения при совместном применении с метопрололом повышают риск развития анафилактических реакций.
При совместном применении метопролола с этанолом увеличивается риск выраженного снижения АД.
