Противопоказания
— системный микоз;
— одновременное применение живых и ослабленных вакцин с иммуносупрессивными дозами препарата;
— период грудного вскармливания.
Для кратковременного применения по жизненным показаниям единственным противопоказанием является повышенная чувствительность к метилпреднизолону или компонентам препарата.
У детей в период роста препарат Метипред следует применять только по абсолютным показаниям и при тщательном наблюдении врача.
С осторожностью следует назначать препарат при следующих заболеваниях и состояниях:
— заболевания ЖКТ — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит;
— паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз, системный микоз; активный и латентный туберкулез (применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии);
— пре- и поствакцинальный период (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ;
— иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфекция);
— заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда), тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия;
— эндокринные заболевания — сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, ожирение (III-IV степени);
— тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз;
— гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению;
— системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома;
— беременность;
— вторичная надпочечниковая недостаточность;
— судорожный синдром.
Не рекомендуется применение препарата у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга; у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда (возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и, вследствие этого, — разрыв сердечной мышцы).
Действие препарата
Лекарственное средство Метипред является глюкокортикостероидным гормоном с активным составным элементом метилпреднизолоном. Характерной чертой действующего компонента является способность активным образом влиять на рецепторы стероидного типа цитоплазмы.
При приеме препарата происходит угнетение процессов синтеза отдельной группы ферментов и белковых элементов, негативно влияющих на сустав и разрушающих их. Благодаря действию метилпреднизолона ограничивается и предотвращается процесс формирования цитокинов, которые способствуют воспалительным процессам и нарушают работу иммунной системы. Подавление продуцирования этих компонентов позитивно влияет на общее состояние организма.
После приема Метипреда в организме наблюдаются процессы более активного продуцирования липокортина. Этот компонент способствует укреплению тканей в организме, повышает уровень сопротивляемости воспалительным изменениям, обеспечивает усиление иммунной защиты. Одновременно наблюдается уменьшение силы реакции тканей мышц на температурные раздражители, повреждения механического типа, инфекционные процессы, ожоги химическими компонентами, ухудшение иммунитета.
Согласно проведенным исследованиям Метипред оказывает антивоспалительное действие, сила которого почти в 5 раз выше эффективности гидрокортизона.
У метилпреднизолона есть и другие позитивные эффекты, способствующие комплексной терапии:
- обеспечивает активизацию процесса обмена – кальция, углеводов, белков, липидных составляющих;
- влияет на показатели выработки эндогенного кортизола;
- уменьшает уровень продуцирования адренокортикотропного гормона – адренокортикотропина, или АКТГ.
При приеме данного средства в отдельных случаях вероятно проявление негативных эффектов:
- развивается гипергликемия;
- наблюдаются процессы атрофии коркового вещества в надпочечниках;
- активизируются изменения в мышцах, провоцирующие их ослабление;
- снижается степень плотности костной структуры.
Негативные проявления обычно наблюдаются на фоне не соблюдения прописанной врачом дозировки (превышение указанных доз) либо в случае слишком продолжительного употребления препарата. В то же время специалисты отмечают отсутствие активности минералокортикоидного типа при лечении Медипредом.
Максимальные показатели концентрации метилпреднизолона в составе плазмы крови отслеживается в отрезок, равный 60-120 мин. с момента приема средства. Антивоспалительное действие сохраняется на протяжении длительного периода времени. Активный компонент связывается с белками плазмы на 62%. Связывание происходит исключительно с альбумином, причем не имеет значения дозировка, полученная пациентом.
Метаболизация происходит в печени. У метаболитов отсутствует активность глюкокортикоидная активность. Выведение происходит с помощью почек. Обнаружение в составе мочи – 85% дозы на протяжении суток. Активный компонент отличается способностью проникать через ГЭБ, а также сквозь барьер плацентарного типа. Присутствие метаболитов наблюдается и в составе грудного молока.
В случае перорального приема период полувыведения метилпреднизолона из состава плазмы равен 3,3 ч. Внутриклеточная активность определяет различия в периоде полувыведения из плазмы и всего организма. Показатель для последнего равен 12-36 ч. Отмечается сохранение фармакологической активности даже при отсутствии возможности определить концентрацию лекарственного средства в крови.
Взаимодействие с другими л/с
Метилпреднизолон является субстратом фермента цитохрома Р450; метаболизируется, главным образом, ферментом CYP3A4. Фермент CYP3A4 является ключевым ферментом подсемейства CYP. Наибольшее количество содержится в печени
Он катализирует 6-бета-гидроксилирование стероидов и является важной первой фазой метаболического процесса как для эндогенных, так и синтетических кортикостероидов. Известно много веществ-субстратов CYP3A4, некоторые из них (включая прочие лекарственные вещества) способны влиять на метаболизм ГКС путем индукции или ингибирования фермента CYP3A4
Ингибиторы изофермента CYP3A4: лекарственные препараты, ингибирующие активность CYP3A4, снижают печеночный клиренс и повышают концентрацию в крови лекарственных веществ, действующих как субстраты изофермента CYP3A4 (метилпреднизолон). Если пациент уже получает ингибитор CYP3A4, дозу препарата Метипред следует корректировать таким образом, чтобы не допустить явлений передозировки.
К данной группе относят эритромицин, кларитромицин, тролеандомицин, кетоконазол, итраконазол, изониазид, дилтиазем, апрепитант, фозапрепитант, ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир и ритонавир), циклоспорин и этинилэстрадиол, норэтистерон, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (циметидин). Ингибитором CYP3A4 является также грейпфрутовый сок.
Индукторы изофермента CYP3A4: лекарственные вещества, индуцирующие активность CYP3A4, увеличивают печеночный клиренс и тем самым понижают концентрации в крови лекарственных веществ, действующих как субстраты изофермента CYP3A4. Сопутсвующая терапия индукторами CYP3A4 требует увеличения дозы препарата Метипред для достижения необходимого результата от лечения. К препаратам данной группы относятся: рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.
Субстраты изофермента CYP3A4
Если пациент уже получает какие-либо субстраты CYP3A4, это может ингибировать или индуцировать печеночный клиренс метилпреднизолона. В таком случае требуется коррекция дозы препарата Метипред. Существует вероятность, что побочные явления, характерные для обоих препаратов, могут возникать чаще при их совместном приеме. Одновременный прием метилпреднизолона и такролимуса может снизить концентрации такролимуса в организме.
Одновременный прием циклоспорина и метилпреднизолона ингибирует их совместный метаболизм, что может повысить концентрации в плазме или одного из этих веществ, или их обоих. Как следствие, нежелательные влияния данных препаратов, возникающие при монотерапии, могут проявиться сильнее при их комбинировании. Известны случаи судорог, возникавших при одновременном лечении циклоспорином и метилпреднизолоном.
ГКС могут ускорять метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ, тем самым снижая их концентрацию в плазме.
Метилпреднизолон может влиять на скорость ацетилирования и клиренс изониазида.
Влияние на другие вещества, кроме фермента CYP3A4
Остальные взаимодействия и влияния, связанные с применением метилпреднизолона, приводятся в Таблице 1.
Таблица 1. Важные взаимодействия и влияния при применении метилпреднизолона и сопутствующей терапии другим лекарственным препаратом
Фармакологическое действие
Синтетический ГКС. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное действие, повышает чувствительность бета-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам.
Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами (рецепторы для ГКС есть во всех тканях, особенно их много в печени) с образованием комплекса, индуцирующего образование белков (в т.ч. ферментов, регулирующих в клетках жизненноважные процессы).
Воздействие метилпреднизолона на белковый обмен: уменьшает количество глобулинов в плазме, повышает синтез альбуминов в печени и почках (с повышением коэффициента альбумин/глобулин), снижает синтез и усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.
Воздействие метилпреднизолона на липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределяет жир (накопление жира происходит преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.
Воздействие метилпреднизолона на углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из ЖКТ, повышает активность глюкозо-6-фосфатазы (увеличивает поступление глюкозы из печени в кровь), повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз (активирует глюконеогенез), способствует развитию гипергликемии.
Воздействие метилпреднизолона на водно-электролитный обмен: задерживает натрий и воду в организме, стимулирует выведение калия (минералокортикоидная активность), снижает абсорбцию кальция из ЖКТ, снижает минерализацию костной ткани.
Противовоспалительное действие связано с угнетением высвобождения эозинофилами и тучными клетками медиаторов воспаления, индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту, с уменьшением проницаемости капилляров, стабилизацией клеточных мембран (особенно лизосомальных) и мембран органелл. Действует на все этапы воспалительного процесса: ингибирует синтез простагландинов на уровне арахидоновой кислоты (липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет либерацию арахидоновой кислоты и ингибирует биосинтез эндоперекисей, лейкотриенов, способствующих в т.ч. процессам воспаления, аллергии), синтез провоспалительных цитокинов (в т.ч. интерлейкин 1, фактор некроза опухоли альфа), повышает устойчивость клеточной мембраны к действию различных повреждающих факторов.
Иммунодепрессивное действие обусловлено вызываемой инволюцией лимфоидной ткани, угнетением пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов), подавлением миграции В-клеток и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, 2, гамма-интерферона) из лимфоцитов и макрофагов и снижением образования антител.
Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.
При обструктивных заболеваниях дыхательных путей действие обусловлено, главным образом, торможением воспалительных процессов, предупреждением или уменьшением выраженности отека слизистых оболочек, снижением эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов и отложении в слизистой бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможением эрозирования и десквамации слизистой. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет уменьшения ее продукции.
Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично — синтез эндогенных ГКС.
Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.
Способы применения и дозировка
Для разных по форме выпуска вариантов медпрепарата предусмотрены разные подходы к приему. Таблетку следует принимать перорально, запивая жидкостью
Важно придерживаться дозировки, прописанной врачом. После достижения требуемого эффекта дозировка постепенно корректируется в сторону уменьшения
При использовании порошка с целью приготовления инъекционной жидкости, необходимо разбавить его инъекционной водой в объеме 4 мл с последующим взбалтыванием до полного растворения. Вводится препарат с помощью шприца. Дозировку и продолжительность терапии определяет специалист.
Депо-суспензию для парентерального приема вводят внутримышечным или внутрисуставным способом. Запрещено вводить внутривенно. Процесс лечения может сопровождаться болезненными ощущениями из-за наличия компонентов бензилового спирта.
При употреблении таблеток Метипреда внутрь дозировка определяется индивидуально лечащим врачом с учетом показаний и тяжести патологии. Суточная дозировка принимается однократно. Допускается прием двойной суточной дозы с частотой через день на основе показателей циркадного ритма секреции эндогенного типа ГКС в промежутке 6-8 ч. утра. Если суточная доза велика, то ее можно разбить на 2-4 приема, распределяя на утренние часы большую порцию. Принимается лекарство во время приема пищи или после него.
Терапевтический курс предполагает начало лечения с дозировкой 4-48 мг метилпреднизолона ежедневно с учетом патологии. По мере получения терапевтического результата дозировка уменьшается. Если болезнь протекает в менее тяжелой форме, то предпочтение отдается низкой дозировке. Высокие дозы назначают в случае рассеянного склероза, отека мозга, при трансплантации органов, в других тяжелых ситуациях. При отсутствии позитивного эффекта лечения врач отменяет препарат и назначает терапию другого вида.
Дозировка при лечении детей определяется с учетом массы тела. Для надпочечниковой недостаточности рекомендовано 0,18 мг/кг или 3,33 мг/м2/сут. на трехразовый прием. Для иных показаний рекомендовано по 0,42-1,67 мг/кг или 12,5-50 мг/м2/сут., разделив дозу на 3 раза.
Если лечение длится продолжительное время, то дозировка уменьшается постепенно. Запрещено прерывать длительное лечение быстро.
Инъекционное введение средства в процессе пульс-терапии во время лечения заболеваний, для которых ГКС-терапия отличается эффективностью, а также в случае обострения, при отсутствии эффекта от стандартного лечения реализуются такие схемы:
- При ревматических заболеваниях — 1 г/сутки внутривенным способом на протяжении 1-4-х дней или 1 г/месяц внутривенно в течение 6-ти месяцев.
- В случае системной красной волчанки — 1 г/сутки внутривенным способом на протяжении 3-х дней.
- При рассеянном склерозе — 1 г/сутки в вену длительностью от 3-х до 5-ти дней.
- Когда присутствует отечность при гломерулонефрите, волчаночном нефрите и других болезнях — 30 мг/кг в вену через день на протяжении 4-х дней или 1 г/сутки в период 3, 5 или 7 дней.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное назначение метилпреднизолона:
- с индукторами печеночных микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, теофиллин, эфедрин) приводит к снижению его концентрации (увеличение скорости метаболизма);
- с диуретиками (особенно тиазидоподобными и ингибиторами карбоангидразы) и амфотерицином В приводит к усилению выведения из организма калия и увеличению риска развития сердечной недостаточности; ингибиторы карбоангидразы и «петлевые» диуретики могут увеличивать риск развития остеопороза;
- с натрийсодержащими препаратами способствует развитию отеков и повышению АД;
- с сердечными гликозидами приводит к ухудшению их переносимости и повышению вероятности развития желудочковой экстраситолии (из-за вызываемой гипокалиемии);
- с непрямыми антикоагулянтами способствует ослаблению (реже усилению) их действия (требуется коррекции дозы);
- с антикоагулянтами и тромболитиками приводит к повышению риска развития кровотечений из язв в ЖКТ;
- с этанолом и НПВС способствует усилению риска возникновения эрозивно-язвенных поражений в ЖКТ и развития кровотечений (в комбинации с НПВС при лечении артритов возможно снижение дозы ГКС из-за суммации терапевтического эффекта);
- с индометацином увеличивает риск развития побочных эффектов метилпреднизолона (вытеснение индометацином метилпреднизолона из связи с альбуминами);
- с парацетамолом увеличивает риск развития гепатотоксичности (индукция печеночных ферментов и образование токсичного метаболита парацетамола);
- с ацетилсалициловой кислотой ускоряет ее выведение и снижает концентрацию в крови (при отмене метилпреднизолона уровень салицилатов в крови увеличивается и возрастает риск развития побочных явлений);
- с инсулином и пероральными гипогликемическими препаратами, гипотензивными средствами уменьшается их эффективность;
- с витамином D снижается его влияние на всасывание кальция в кишечнике;
- с СТГ снижается эффективность последнего;
- с празиквантелом снижает концентрацию последнего;
- с м-холиноблокаторами (включая антигистаминные препараты и трициклические антидепрессанты) и нитратами способствует повышению внутриглазного давления;
- с изониазидом и мексилетином увеличивает их метаболизм (особенно у «медленных» ацетиляторов), что приводит к снижению их плазменных концентраций.
АКТГ усиливает действие метилпреднизолона.
Эргокальциферол и паратгормон препятствуют развитию остеопатии, вызываемой метилпреднизолоном.
Циклоспорин и кетоконазол, замедляя метаболизм метилпреднизолона, могут в ряде случаев увеличивать его токсичность.
Одновременное назначение андрогенов и стероидных анаболических препаратов с метилпреднизолоном способствует развитию периферических отеков, гирсутизма и появлению угрей.
Эстрогены и пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы снижают клиренс метилпреднизолона, что может сопровождаться усилением выраженности его действия.
Митотан и другие ингибиторы функции коры надпочечников могут обусловливать необходимость повышения дозы метилпреднизолона.
При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне других видов иммунизации увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.
Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций и лимфомы или других лимфопролиферативных нарушений, связанных с вирусом Эпштейна-Барра.
Антипсихотические средства (нейролептики) и азатиоприн повышают риск развития катаракты при назначении метилпреднизолона.
Одновременное назначение антацидов снижает всасывание метилпреднизолона.
При одновременном применении с антитиреоидными препаратами снижается, а с тиреоидными гормонами — повышается клиренс метилпреднизолона.
Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам Метипреда является единственным противопоказанием для проведения непродолжительной терапии по жизненным показаниям.
У детей в период роста препарат нужно применять только под тщательным наблюдением врача и по абсолютным показаниям.
С осторожностью необходимо принимать при:
- беременности;
- гипоальбуминемии;
- нефроуролитиазе, тяжелой хронической печеночной или/и почечной недостаточности;
- закрытоугольной или открытоугольной глаукоме, полиомиелите, остром психозе, системном остеопорозе;
- иммунодефицитных состояниях, лимфадените после прохождения прививки БЦЖ, поствакцинальном и превакцинальном периоде;
- латентном и активном туберкулезе, системном микозе, стронгилоидозе, амебиазе, коре, ветряной оспе, опоясывающем герпесе в виремической фазе, простом герпесе;
- эндокринных заболеваниях (ожирении третьей и четвертой степени, болезни Иценко-Кушинга, гипотереозе, тиреотоксикозе, сахарном диабете);
- болезнях сердечно-сосудистой системы (в том числе перенесенном инфаркте миокарда), гиперлипидемии, артериальной гипертензии, тяжелой хронической сердечной недостаточности;
- заболеваниях желудочно-кишечного тракта (дивертикулите, недавно созданном анастомозе кишечника, латентной или острой пептической язве, гастрите, эзофагите, язве двенадцатиперстной кишки и желудка.
